>>Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza del prodotto e' stata valutata in due studi di Fase III in aperto. In uno studio randomizzato, si e' valutato che il 25% dei soggetti trattati abbia riportatouna reazione avversa da farmaci. Nessun singolo tipo di reazione si e' verificato con un'incidenza >=5%. Le reazioni piu' frequentemente osservate con un'incidenza >=1,0% sono state: cefalea, prolungamento delQTc all'elettrocardiogramma, infezione da P. falciparum, anemia, eosinofilia, riduzione dell'emoglobina, tachicardia sinusale, astenia, [riduzione dell']ematocrito, febbre, riduzione della conta eritrocitaria.In totale, 0,8% dei soggetti hanno avuto reazioni avverse gravi durante lo studio. In un secondo studio randomizzato, sono stati esposti alprodotto bambini, di eta' compresa tra 6 mesi e 5 anni e si e' valutato che il 71% abbia riportato una reazione. Le seguenti reazioni sono state osservate con un'incidenza >=5,0%: tosse, febbre, influenza, infezione da P. falciparum, diarrea, vomito e anoressia. In totale, 1,5% dei soggetti hanno avuto reazioni avverse gravi durante lo studio. >>Reazioni avverse negli adulti. Le reazioni sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e disposte in ordine di frequenza,partendo dalle piu' frequenti, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, =1/1.000, >Reazioni avverse nella popolazione pediatrica. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: influenza, infezione da P. falciparum; comune: infezione del tratto respiratorio, infezione auricolare. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, leucocitosi NCA, leucopenia/neutropenia, trombocitopenia; non comune: ipocromia, linfoadenopatia, splenomegalia, trombocitemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: convulsioni, cefalea. Patologie dell'occhio. Comune: congiuntivite. Patologie cardiache. Comune: frequenza cardiaca irregolare, prolungamento del QT/QTc; non comune: soffio cardiaco, disturbi della conduzione cardiaca.Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse. Non comune: epistassi, rinorrea. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, vomito, diarrea; non comune: nausea, stomatite. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite, epatomegalia, ittero, anomalie nei test della funzione del fegato. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: dermatite, rash cutaneo; non comune: prurito, acantosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre; comune: astenia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOGravidanza: esistono dati insufficienti sull'uso di DHA e piperachinanelle donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, si sospetta che il prodotto causi gravi malformazioni al feto quando e' somministrato durante il primo trimestre di gravidanza. Gli studi sulla riproduzione con derivati dell'artemisinina hanno dimostrato potenziale teratogeno, con un aumento del rischio all'inizio della gestazione. La piperachina non e' risultata teratogena nel ratto o nel coniglio. Negli studi perinatali e postnatali sul ratto, la piperachina e' stata associata a complicanze del parto. Tuttavia, non vi e' stato ritardo dello sviluppo neonatale dopo l'esposizione in utero o tramite il latte materno. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza in situazioni in cui siano disponibili altri antimalarici idonei ed efficaci. Allattamento: i dati sugli animali suggeriscono l'escrezione della piperachina nel latte materno, ma non ci sono dati disponibili nell'uomo. Le donne che assumono il prodotto non devono allattare durante il trattamento. Fertilita': non esistono dati specifici relativi agli effetti della piperachina sulla fertilita'; tuttavia, a oggi non sono stati segnalati effetti avversi durante l'impiego clinico. Inoltre, i dati derivati da studi sugli animali evidenziano assenza di effetti dellaDHA sulla fertilita', sia nelle femmine che nei maschi.

Il prodotto e' indicato per il trattamento della malaria da Plasmodium falciparum non complicata, negli adulti, bambini e neonati di 6 mesidi eta' e oltre e di peso pari o superiore a 5 kg. Si devono considerare gli orientamenti ufficiali sull'uso opportuno di agenti antimalarici.

Ipersensibilita' nota ad uno qualsiasi dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Malaria severa secondo la definizione dell'OMS. Anamnesi familiare positiva per morte improvvisa o per prolungamento congenito dell'intervallo QTc. Prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc. Anamnesi positiva per aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante. Qualsiasi disturbo cardiaco predisponente ad aritmia, come ipertensione grave, ipertrofia ventricolaresinistra (inclusa cardiomiopatia ipertrofica) o insufficienza cardiaca congestizia, accompagnata da ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra. Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia. Assunzione di medicinali noti per prolungarel'intervallo QTc, tra cui (a titolo non esaustivo): antiaritmici (ad es. amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, idrochinidina, sotalolo); neurolettici (ad es. fenotiazine, sertindolo, sultopride, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, pimozide o tioridazina), agenti antidepressivi; alcuni agenti antimicrobici,inclusi agenti delle classi dei macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina), fluorochinoloni (ad es. moxifloxacina, sparfloxacina), agenti antimicotici imidazolici e triazolici e anche pentamidina e saquinavir; alcuni antistaminici non sedativi (ad es. terfenadina, astemizolo, mizolastina); cisapride, droperidolo, domperidone, bepridil, difemanil, probucol, levometadil, metadone, alcaloidi della vinca, arsenico triossido. Trattamento recente con medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc, che potrebbero essere ancora presenti nella circolazionenel momento in cui viene iniziata l'assunzione del prodotto (ad es. meflochina, alofantrina, lumefantrina, clorochina, chinino e altri agenti antimalarici) tenendo conto della loro emivita di eliminazione.

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato, destrina, ipromellosa(E464), croscarmellosa sodica, magnesio stearato (E572). Film di rivestimento: ipromellosa (E464), titanio biossido (E171), macrogol 400.

Non usare il prodotto per il trattamento di malaria falciparum severae, a causa dell'insufficienza dei dati, non usare per il trattamento di malaria dovuta a Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodiumovale. La lunga emivita della piperachina (circa 22 giorni) deve essere tenuta presente nel caso in cui si inizi la somministrazione di un altro agente antimalarico a causa dell'insuccesso del trattamento o diuna nuova infezione da malaria. La piperachina e' un inibitore del CYP3A4. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante del prodotto con medicinali che manifestano modelli variabili di inibizione, induzione o competizione per il CYP3A4, poiche' gli effetti terapeutici e/o tossici di alcuni medicinali somministrati in concomitanza potrebbero essere alterati. Non usare durante la gravidanza, in situazioni in cui siano disponibili altri antimalarici idonei ed efficaci. In assenza di dati dagli studi di cancerogenicita' e a causa della mancanza di esperienza clinica con cicli ripetuti di trattamento nell'uomo, non possono essere somministrati piu' di due cicli del prodotto nell'arco di 12 mesi. >>Effetti sulla ripolarizzazione cardiaca. Negli studi clinici con il farmaco e' stato eseguito un numero limitato di ECG durante il trattamento. Tali ECG hanno dimostrato che il prolungamento del QTc si verifica con piu' frequenza e in misura maggiore in associazione alla terapia con il prodotto rispetto ai farmaci di confronto. L'analisi degli eventi avversi cardiaci negli studi clinici ha dimostratoche essi sono stati segnalati con piu' frequenza nei pazienti trattati con il prodotto, rispetto ai pazienti trattati con farmaci antimalarici di confronto. Prima della terza dose del prodotto, in uno dei due studi di Fase III, nello 0,4% dei pazienti e' stato segnalato un valore QTcF > 500 ms, rispetto a nessun paziente nel gruppo di confronto. Il potenziale del farmaco di prolungare l'intervallo QTc e' stato studiato in gruppi paralleli di volontari sani, che hanno assunto ciascuna dose con un pasto ad alto (circa 1000 Kcal) o basso (circa 400 Kcal) contenuto lipidico/calorico o a digiuno. Rispetto al placebo, gli aumenti medi massimi del QTcF, il terzo giorno di somministrazione del farmaco, sono stati rispettivamente di 45,2, 35,5 e 21,0 ms, nelle rispettive condizioni di somministrazione. Il prolungamento del QTcF osservato a digiuno ha avuto una durata compresa tra 4 e 11 ore, dopo la somministrazione dell'ultima dose il giorno 3. Il prolungamento medio del QTcF rispetto al placebo si e' ridotto a 11,8 ms, a 24 ore, e a 7,5 ms,a 48 ore. Nessun soggetto sano in cui la somministrazione e' avvenutaa digiuno ha evidenziato un QTcF maggiore di 480 ms, o un aumento rispetto al basale maggiore di 60 ms. Il numero di soggetti con QTcF superiore a 480 ms dopo la somministrazione con un pasto ipocalorico e' stato 3/64, mentre 10/64 presentavano valori QTcF superiori a questa soglia dopo la somministrazione con un pasto ipercalorico. Nessun soggetto ha riportato un valore QTcF superiore a 500 ms in alcuna delle condizioni di somministrazione. Un ECG deve essere eseguito non appena possibile durante il trattamento con il prodotto e il monitoraggio dell'ECG deve essere previsto per i pazienti che potrebbero avere un maggiorerischio di sviluppare aritmia in associazione con il prolungamento del QTc. Se clinicamente opportuno, occorre considerare la possibilita' di eseguire un ECG su tutti i pazienti prima dell'assunzione dell'ultima delle tre dosi giornaliere e circa 4-6 ore dopo l'ultima dose, poiche' il rischio di un prolungamento dell'intervallo QTc potrebbe esseremaggiore durante questo periodo. Intervalli del QTc superiori a 500 ms sono associati a un marcato rischio di tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali. Pertanto, il monitoraggio dell'ECG durante le 24-48 ore seguenti deve essere previsto per i pazienti in cui si riscontraun prolungamento di tale portata. Questi pazienti non devono ricevereun'altra dose del medicinale e devono essere sottoposti a una terapiaantimalarica alternativa. Rispetto ai maschi adulti, le pazienti di sesso femminile e i pazienti anziani hanno intervalli QTc piu' lunghi. Pertanto, potrebbero essere piu' sensibili agli effetti dei medicinaliche prolungano il QTc, come il prodotto, e richiedono particolare cautela. Si consiglia una precauzione speciale nei bambini piccoli quandocompare il vomito, data la probabilita' che si sviluppino squilibri elettrolitici. Questi possono aumentare l'effetto di prolungamento del QTc del prodotto. La piperachina e' metabolizzata dal CYP3A4 ed e' un inibitore dello stesso. Esiste la possibilita' che si verifichi un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di piperachina,quando essa viene somministrata in concomitanza con altri substrati del CYP3A4 (per via della competizione) e, soprattutto, con inibitori del CYP3A4, con conseguente esacerbazione dell'effetto sul prolungamento del QTc. Si richiede pertanto particolare cautela quando si somministra il farmaco a pazienti che assumono tali medicinali e si consiglia il monitoraggio ECG, a causa del rischio di concentrazioni plasmatichepiu' elevate di piperachina. Il prodotto non e' stato valutato in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave. A causa delpotenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina, si consiglia cautela in caso di somministrazione del farmaco a pazienticon ittero e/o con insufficienza renale o epatica moderata o grave, esi raccomanda il monitoraggio ECG e della potassiemia.