Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (>= 1/10), comuni (da >= 1/100, = 1/1.000, = 1% dei pazienti trattati con il regime raccomandato per il sarcomadei tessuti molli (1,5 mg/m^2 in un'infusione della durata di 24 ore,una volta ogni 3 settimane) in base alla classificazione standard persistemi e organi MedDRA. Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni.Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; comune: neutropenia febbrile. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia; comune: disidratazione, riduzione dell'appetito, ipokaliemia. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, capogiri, parestesia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, stipsi; comune: diarrea, stomatite, dolore addominale, dispepsia, dolore addominale superiore. Patologie epatobiliari. Molto comune: iperbilirubinemia, alanina amminotrasferasi aumentata, aspartato amminotrasferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, artralgia, dolore alla schiena. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento, astenia; comune: piressia, edema, edema periferico,reazione in sede di iniezione. Esami diagnostici. Molto comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata, creatinina ematica aumentata; albumina ematica diminuita; comune: diminuzione del peso. Le seguenti reazioni sono state segnalate con una frequenza inferiore al 5% nel gruppo con somministrazione del farmaco in associazione, ma sono state riportate per la loro rilevanza clinica: infezione neutropenica, sepsi neutropenica, pancitopenia, insufficienza del midollo osseo, granulocitopenia, disidratazione, insonnia, neuropatia sensoria periferica, sincope, disfunzione del ventricolo sinistro, embolia polmonare, edema polmonare, tosse, epatotossicita', aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della bilirubina coniugata, dolore muscoloscheletrico, mialgia,aumento della creatinina ematica, edema/edema periferico, reazioni alsito di inserimento del catetere. Tuttavia, l'incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicita' ematologica, quali gravi infezionio emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento e' stata simile in entrambi i sottogruppi. >>Reazioni avverse piu' frequenti. Patologie del sistema emolinfopoietico. Neutropenia: la neutropenia rappresenta la piu' comune tossicita'ematologica. Essa ha seguito un schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilita', ed e' stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia e' stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si e' risolto entro una settimana. Trombocitopenia: episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. Anemia: si e' verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. L'analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un'anemia di grado 3 e 4 si e' verificata rispettivamente in circa il 3% e l'1% dei cicli. Patologie epatobiliari. Aumento di AST/ALT: il tempo medio per raggiungere i valori di picco e' stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori e' diminuita al grado 1 o si e' risolta al giorno 14-15. L'analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si e' verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L'innalzamento di grado 4 di AST e ALT si e' verificato rispettivamente nell'1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi e' migliorataal grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo. Iperbilirubinemia: la bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l'insorgenza e si e' risolta circa due settimane dopo questa. Test di funzionalita' epatica a indicazione di una tossicita' grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un'incidenza inferiore all'1% di segnie sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalita' in presenza di lesioni epatiche si e' verificata in meno dell'1% dei pazienti con entrambi i regimi. Altre reazioni avverse Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi: innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 23-26% dei pazienti con entrambi iregimi. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono statiriportati in meno dell'1% dei pazienti. Alopecia: e' stata riportata in circa il 3% dei pazienti trattati con il regime in monoterapia e, di questi, la maggioranza e' stata un'alopecia di grado 1. Esperienza post-marketing: sono stati segnalati alcuni casi di stravaso di trabectedina con conseguente necrosi tissutale che ha richiesto debridement (asportazione del tessuto necrotico).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovra' essereinformata del rischio potenziale per il feto e quindi monitorata con attenzione. Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri. Le donne in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivial trattamento, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un'eventuale inizio di gravidanza. Nel caso di un'eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilita' di una consulenza genetica. Non e' noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano. L'escrezione della trabectedina nel latte non e' stata studiata negli animali. L'allattamento al seno e' controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Gli uomini in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento. La trabectedina puo' avere effetti genotossici. Valutare l'eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilita' di infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con il farmaco. Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.

Trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull'efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma. Il farmaco, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), e' indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile.

Ipersensibilita' alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti; infezione concomitante grave o non controllata; allattamento al seno; combinazione con il vaccino della febbre gialla.

Saccarosio, potassio diidrogeno fosfato, acido fosforico (per l'aggiustamento del pH), potassio idrossido (per l'aggiustamento del pH).

Compromissione epatica: per iniziare il trattamento, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalita' epatica. Dal momento che l'esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicita', i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l'epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina. Compromissione renale: la clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare il farmaco con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/min rispettivamente. Neutropenia e trombocitopenia: neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con il medicinale sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, unavolta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli. Prestare attenzione ai pazienti che sviluppano febbre. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con conte deineutrofili < 1.500 cellule/mm^3 e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm^3 al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500cellule/mm^3) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o ainfezione, si raccomanda una riduzione del dosaggio. Nausea e vomito:si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con corticosteroidi quali desametasone. Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN): non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN. La rabdomiolisi e' stata riportata non comunemente,generalmente in associazione con mielotossicita', gravi anomalie dei test di funzionalita' epatica e/o insufficienza renale o multiorganica. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual voltaun paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicita' o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento fino al completo recupero del paziente. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare. Anomalie dei test di funzionalita' epatica (LFT): in numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acutireversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Il prodotto non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l'altro potrebbe essere necessario ridurre la dose. Reazioni in sede di iniezione: si raccomanda fortemente l'uso di un accesso venoso centrale. I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.Lo stravaso di trabectedina puo' provocare necrosi tissutale che richiede debridement. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale. Evitare la co-somministrazione del farmacocon potenti inibitori dell'enzima CYP3A4. Qualora non fosse possibile, e' necessario uno stretto monitoraggio delle tossicita' e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicita' vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicita' potrebbe aumentare. L'uso concomitante dellatrabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l'assorbimento della fenitoina stessa, portando a un'esacerbazione delle convulsioni. Non siraccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre e' specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla. L'uso concomitante della trabectedina con l'alcol deve essere evitato. Le donne in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un'eventuale inizio di gravidanza. Gli uomini in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficacidurante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento. Questomedicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica e' essenzialmente "privo di potassio".