Il prodotto aumenta il rischio di sanguinamento. Nello studio clinicointernazionale (PROWESS) di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento e' stata del 24,9% (farmaco) e del 17,7% (placebo). In entrambi i gruppi la maggior parte degli episodi e' stata rappresentata da ecchimosi e sanguinamento a livello del tratto gastrointestinale. La differenza dell'incidenza di episodi seri di sanguinamento tra i due gruppi di trattamento si e' verificata principalmente durante la somministrazione del farmaco in studio. Nello studio internazionale ENHANCE, di Fase 3b, in braccio singolo e in aperto, il farmaco e' stato somministrato ad adulti con sepsi grave. In questi studi gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia intracranica, qualsiasi emorragia mortale o pericolosa per la vita, qualsiasi episodio che ha richiesto la somministrazione di 3 o piu' unita' di globuli rossi concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi o qualsiasi sanguinamento considerato serio dallo sperimentatore. Uno studio clinico internazionale (ADDRESS) di Fase 3b multicentrico, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco, condotto su pazienti adulti con sepsi grave a basso rischio di morte, la percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento e' stata del 10,9% (farmaco) e del 6,4% (placebo, p<0,001). Nelsanguinamento sono inclusi episodi seri, episodi considerati dallo sperimentatore come probabilmente correlati al farmaco in studio, episodi associati con la necessita' di una trasfusione di globuli rossi ed episodi che hanno portato ad una sospensione definitiva del farmaco in studio. Nello studio clinico ADDRESS, gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia mortale, qualsiasi emorragia pericolosa per la vita del paziente, qualsiasi emorragia a livello del SNC o qualsiasi episodio di sanguinamento valutato come serio dallo sperimentatore. >>Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di infusione. Negli studi PROWESS ed ENHANCE sono stati riportati episodi seri di sanguinamento. Le sedi dell'emorragia sono state gastrointestinale,intra- addominale, intratoracica, retro peritoneale, SNC, genitourinaria, cute/tessuti molli, nasofaringea, articolare/ossea e sedi sconosciute (ha richiesto la somministrazione di 3 o piu' unita' di globuli rossi concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi). Nello studio ENHANCE sei pazienti hanno presentato molteplici episodi seri di sanguinamento durante il periodo d'infusione del farmaco in studio. Durante ilperiodo di infusione, negli studi PROWESS e ENHANCE, l'incidenza di episodi seri di sanguinamento con il prodotto e' stata piu' alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (studio PROWESS: 3,3% vs 2,0%; studio ENHANCE: 5,0% vs 3,1%, rispettivamente. Nello studio PROWESS le percentuali dei pazienti trattati con placebo sono state 0,4% vs 1,2%). Nello studio ADDRESS la percentuale di pazienti trattati che ha presentato un episodio serio di sanguinamentoin base alla sede di emorragia e' stata simile a quella osservata nello studio PROWESS. L'incidenza di episodi seri di sanguinamento durante l'infusione (definita come il periodo dal giorno 0 al giorno 6 dellostudio) e' stata di 31 casi (2,4%) e 15 casi (1,2%) rispettivamente nei pazienti trattati con il farmaco e nei pazienti trattati con placebo (p=0,02). L'incidenza di sanguinamenti a livello del SNC durante l'infusione e' stata del 0,3% e 0,2%, rispettivamente per i pazienti trattati con il farmaco e per i pazienti trattati con placebo. Un intervento chirurgico recente (nei 30 giorni precedenti all'entrata nello studio) e' stato associato ad un rischio piu' alto di episodi di sanguinamento durante l'infusione sia nei pazienti trattati con il prodotto chenei pazienti trattati con placebo (per il prodotto 3,6% nei pazienti sottoposti di recente ad un intervento chirurgico rispetto a 1,6% nei pazienti non sottoposti di recente ad un intervento chirurgico; placebo: 1,6% rispetto a 0,9%, rispettivamente). Nello studio XPRESS, uno studio randomizzato di eparina a scopo profilattico versus placebo su pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con il farmaco, le percentuali degli episodi di sanguinamento sono state consistenti con quelli osservati nei precedenti studi per un periodo di trattamento di 0-6 giorni e la somministrazione di eparina a dosaggio profilattico non haaumentato il rischio di episodi seri di sanguinamento rispetto al placebo (2,3% vs 2,5%, rispettivamente), inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del SNC (0,3% in entrambi i bracci). L'eparina a dosaggio profilattico ha aumentato il rischio di episodi di sanguinamento non gravi rispetto al placebo (8,7% vs 5,7%, rispettivamente; p=0,0116).>>Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni. Nello studio PROWESS, l'incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni e' stata del 3,5% e 2,0% rispettivamente nei pazienti trattati con il il farmaco e nei pazientitrattati con placebo. L'incidenza di sanguinamenti a livello del SNC durante il periodo di studio di 28 giorni e' stata rispettivamente dello 0,2% e 0,1% per i pazienti trattati con il il farmaco e per quelli trattati con placebo. Il rischio di sanguinamento a livello del SNC puo' aumentare in presenza di grave coagulopatia e grave trombocitopenia. Nello studio in aperto ENHANCE, l'incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni e' stata del 6,5% el'incidenza di sanguinamenti a livello del SNC durante il periodo di studio di 28 giorni e' stata dell'1,5%. Nello studio ADDRESS, l'incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio a 28giorni e' stata di 51 casi (3,9%) e 28 casi (2,2%), rispettivamente nei pazienti trattati con il farmaco e nei pazienti trattati con placebo (p=0,01). L'incidenza di sanguinamenti a livello del SNC durante il periodo di studio a 28 giorni e' stata del 0,5% e 0,4% rispettivamenteper i pazienti trattati con il farmaco e per i pazienti trattati con placebo. Le percentuali di episodi gravi di sanguinamento dello studioXPRESS sono state consistenti con quelle osservate nei precedenti studi durante il periodo dello studio di 28 giorni (giorni 0-28). L'eparina a dosaggio profilattico non ha aumentato il rischio di episodi seridi sanguinamento rispetto al placebo (3,9% vs 5,2%, rispettivamente),inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del SNC (1,0% vs 0,7%,rispettivamente). Negli studi di Fase 1, gli eventi avversi con una frequenza >= 5% hanno incluso mal di testa (30,9%), ecchimosi (23,0%) edolore (5,8%).

Il prodotto e' indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi grave associata a due o piu' insufficienze d'organo in aggiunta alla migliore terapia standard. L'uso del medicinale deve essere preso inconsiderazione principalmente nelle situazioni in cui la terapia puo'essere iniziata entro 24 ore dall'esordio dell'insufficienza d'organo.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla trombina di origine bovina (tracce residue derivate dal processo di produzione). Drotrecogin alfa (attivato) e' controindicato nei pazienti sotto i 18 anni. Poiche' il drotrecogin alfa (attivato) puo' aumentare il rischio di sanguinamento, il prodotto e' controindicatoin caso di sanguinamento interno attivo, pazienti con patologia intracranica, neoplasia o evidenza di ernia cerebrale, concomitante terapiaeparinica >= 15 UI/kg/ora, accertata diatesi emorragica ad eccezione della coagulopatia acuta correlata alla sepsi, malattia epatica cronica grave, conta piastrinica < 30.000 cellule x 10^6 /l anche se la conta piastrinica e' aumentata dopo trasfusioni. Pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento possono essere pazienti che hanno eseguito entroil periodo di 12 ore immediatamente precedente all'infusione del farmaco qualsiasi intervento di chirurgia maggiore, definito come un intervento che richiede un'anestesia generale o spinale, o qualsiasi paziente postoperatorio che mostri segni di sanguinamento in atto o qualsiasi paziente con intervento di chirurgia previsto o pianificato durante il periodo d'infusione con il farmaco. Sono inoltre ad aumentato rischio di sanguinamento pazienti con precedente anamnestico di grave trauma cranico che ha richiesto ospedalizzazione, chirurgia intracranica o intraspinale, o accidente emorragico entro i 3 mesi precedenti o qualsiasi precedente anamnestico di malformazione arterovenosa intracerebrale, aneurisma cerebrale o lesione del sistema nervoso centrale con effetto massa; pazienti con catetere epidurale o a cui si prevede che sara' posizionato un catetere epidurale durante l'infusione del farmaco; anamnesi di diatesi emorragiche congenite; sanguinamento gastrointestinale avvenuto nelle ultime 6 settimane che ha richiesto l'intervento medico, a meno che non sia stato eseguito un intervento chirurgico a carattere risolutivo; pazienti traumatizzati ad aumentato rischio di sanguinamento.

Saccarosio, sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico, acido cloridrico, idrossido di sodio.

Nessuno studio successivo ha confermato i risultati di efficacia del singolo studio registrativo. >>Pazienti con singola disfunzione d'organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico. Il prodotto non e' approvato per il trattamento di pazienti con singola disfunzione d'organo e non deve essere usato in questo particolare sottogruppo di pazienti, specialmente se sottoposti ad un intervento chirurgico di recente (entro 30 giorni). In ciascuno dei due studi clinici controllati con placebo, randomizzati, PROWESS e ADDRESS, nella sottopopolazione di pazienti con singola disfunzione d'organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico (n=98 nello studio PROWESS e n=636 nello studio ADDRESS), la mortalita' a 28 giorni e intraospedaliera e' stata piu' alta nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto al placebo. >>Sanguinamento. Il drotrecogin alfa (attivato) aumenta il rischio di sanguinamento. I rischi conseguenti alla somministrazione del farmaco devono essere valutati rispetto ai benefici attesi nelle seguenti condizioni: terapia trombolitica di recente somministrazione (entro i 3 giorni), recente somministrazione (entro i 7 giorni) di anticoagulanti orali, recente somministrazione (entro i 7 giorni) di aspirina o di altri inibitori piastrinici, recente evento cerebrovascolare acuto di origine ischemica (entro i 3 mesi) o qualsiasi altra condizione in cui il medico ritiene sia probabile un sanguinamento importante. Perprocedimenti con un intrinseco rischio di sanguinamento, sospendere il medicinale per 2 ore prima di iniziare il procedimento. La somministrazione puo' essere ricominciata 12 ore dopo procedimenti invasivi maggiori o interventi di chirurgia se e' stata ottenuta un'adeguata emostasi. L'incidenza di episodi seri di sanguinamento e' stata piu' alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente. Il rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione nella valutazione rischio/beneficio per ogni singolo paziente. Il prodotto puo' essere ricominciato immediatamente dopo procedimenti non complicati meno invasivi se e' stata ottenuta un'adeguata emostasi. Come parte degli esami di routine, durante l'infusione del farmaco devono essere misurati i parametri dell'emostasi (ad esempio il tempo parziale ditromboplastina attivato (APTT), il tempo di protrombina (PT) e la conta piastrinica). Se valutazioni ripetute dell'emostasi indicano una coagulopatia non controllata o in peggioramento che aumenta significativamente il rischio di sanguinamento, per questo paziente i vantaggi di continuare l'infusione devono essere valutati rispetto al potenziale aumento di rischio emorragico. >>Esami di laboratorio. Il drotrecogin alfa (attivato) ha un effetto minimo sul PT. Il prolungamento dell'APTTin pazienti con sepsi grave che ricevono il medicinale puo' essere dovuto alla coagulopatia sottostante, all'effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato), e/o all'effetto di altri medicinali somministrati contemporaneamente. L'effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato) sulla misurazione dell'APTT dipende dal reagente, dallostrumento utilizzato per eseguire la misurazione e dal tempo che intercorre tra il prelievo del campione e l'esecuzione della misurazione. Il drotrecogin alfa (attivato) che e' presente in un campione di plasma o sangue, prelevato da un paziente che sta ricevendo l'infusione delfarmaco, sara' gradualmente neutralizzato da inibitori delle proteasiplasmatiche endogene presenti nel campione. Effettivamente, 2 ore dopo il prelievo del campione di sangue non e' presente nessuna attivita'misurabile del drotrecogin alfa (attivato). A causa di queste variabili biologiche ed analitiche, l'APTT non deve essere utilizzato per valutare l'effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato). Inoltre, circa 2 ore dopo la fine dell'infusione del farmaco, nella circolazione del paziente non vi e' effettivamente nessuna attivita' residua misurabile del drotrecogin alfa (attivato); da questo momento, i campioni di sangue prelevati per la determinazione dell'APTT non sono piu' alterati dal farmaco. L'interpretazione di determinazioni ripetute delPT e/o dell'APTT deve tenere conto di queste variabili. Poiche' il drotrecogin alfa (attivato) puo' influenzare le misurazioni dell'APTT, il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma puo' interferire con test monofase di coagulazione che si basano sull'APTT (come i test del fattore VIII, IX e XI). Il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma non interferisce con test monofase che sibasano sul PT (come i test del fattore II, V, VII e X). Se valutazioni ripetute della coagulopatia (inclusa la conta piastrinica) indicano una coagulopatia grave o in peggioramento, deve essere valutato il rischio di continuare l'infusione rispetto al beneficio atteso. >>Immunogenicita'. In studi clinici su pazienti adulti con sepsi grave, la frequenza di anticorpi IgA/IgG/IgM anti-Proteina C Attivata umana o di anticorpi neutralizzanti e' risultata bassa e simile tra i pazienti testati trattati con drotrecogin alfa (attivato) e i pazienti testati trattati con placebo. In pazienti che hanno sviluppato anticorpi gli eventiavversi non sono stati piu' frequenti nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non c'e' stata evidenza che gli anticorpi rilevati rappresentino una risposta immunitaria specifica alla terapia con drotrecogin alfa (attivato). Non sono stati effettuati studi clinici sulla sepsi grave per studiare specificatamente la ri-somministrazione di drotrecogin alfa (attivato). Comunque, un piccolo numero di pazienti in studi clinici controllati sulla sepsi grave avevano ricevuto un precedente ciclo di drotrecogin alfa (attivato). In questi pazienti non sono state riportate reazioni di ipersensibilita'. I campioni disponibili sono stati in seguito analizzati risultando tutti negativi per l'anticorpo anti-Proteina C Attivata umana. Tuttavia, la possibilita' di reazioni allergiche ai componenti del preparato non puo' essere completamente esclusa in certi pazienti predisposti. Se si verificano reazioni allergiche o anafilattiche, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata. Se il prodotto e' risomministratoai pazienti, deve essere usato con cautela. In soggetti sani, anche dopo somministrazione ripetuta, non e' stata osservata la formazione dianticorpi anti-Proteina C Attivata. Questo medicinale contiene circa 68 mg di sodio per flaconcino. Deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.