Le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan sono state: cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edema delle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avversee gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da>= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >=1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Studi placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattiedel connettivo. Di seguito sono riportate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie, sinusite. Patologiedel sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, rossore. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione nei test di funzionalita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Si sono verificati casi di sospensionidel trattamento dovute ad eventi avversi. Studi placebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite BREATHE-5). Gli eventi avversi manifestati sono stati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore toracico. Alcuni pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventi avversi. Studio non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4). Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: edema periferico, cefalea, funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllati in pazienti pediatrici (BREATHE-3; FUTURE 1). Nel BREATHE-3, gli eventi avversi piu' frequenti sono stati rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica. Nel FUTURE-1, gli eventi avversi piu' frequenti sono stati infezioni e dolore addominale/sindrome dell'intestino irritabile. Studio placebo-controllato nelle ulcere digitali: in seguito sonoriportate le reazioni avverse definite come eventi avversi. Infezionie infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologie vascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comuni: alterazione dei test di funzionalita' epatica; comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita', dolore al dorso. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalie negli esami epatici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasiepatica. Si sono verificate variazioni dei livelli enzimatici epatici. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Aumenti di bilirubina a > 3 ´ ULN sono stati associati ad aumenti dell'aminotransferasi. In alcuni pazienti sono stati riportati anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre. Emoglobina: la riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizio alla fine dello studio relativamente ai pazienti trattati con il bosentan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1 g/dl. In otto studiplacebo-controllati e' stata osservata una riduzione dell'emoglobina clinicamente rilevante (> 15% in meno del valore basale con una concentrazione < 11 g/dl) nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125e 250 mg due volte al giorno, si e' verificata una diminuzione dell'emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo trattato con il bosentan e nell'1,3% in quello in cui era stato somministrato il placebo. Nei due studi su pazienti con ulcere digitali, sono stati osservaticali clinicamente rilevanti della emoglobina (cali rispetto all'inizio del trattamento che hanno portato a valori di emoglobina < 10 g/dL) nel 4,2% del gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=161) rispettoallo 3,1% del gruppo di pazienti in placebo (N=129). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-marketing. Gli effetti indesideratisono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1.000 a >= 1/100); raro (>= 1/10.000 a >= 1/1.000); molto raro(GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOGravidanza: studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita'). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del farmaco in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo. Il prodotto e' controindicato ingravidanza. Uso in donne in eta' fertile: prima di intraprendere un trattamento in pazienti di sesso femminile in eta' fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il prodotto puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzareun metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nelcaso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: non e' noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' raccomandato durante il trattamento.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il medicinale e'efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Il farmaco ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe B o C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato anidro, croscarmellosa sodica, silicio colloidale anidro, acido tartarico, aroma tutti frutti, aspartame (E951), acesulfame potassio, magnesio stearato.

E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Il farmaco non ha un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Aumenti dell'aminotransferasi epatica associati al bosentan sono dose correlati. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti cheporta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita'epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari vengono cosomministrate con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento. E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Livelli di ALT/AST > 3 e >= 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica.Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 5 e >= 8 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasialmeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' di riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere laterapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Considerare di riprendere il trattamento solo se i benefici potenziali della terapia sono maggiori dei rischipotenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Consultare un epatologo. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. Il trattamento con bosentane' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente adun trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne ineta' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usinometodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. Il medicinale puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali, utilizzare percio' un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Consultare ginecologico. Effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tuttoil periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. In caso compaiano segni di edema polmonare quando il prodottoe' somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. Vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati che avevano unadiagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. In pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) che sono stati trattati si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime settimane di trattamento che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi soprattutto se soffrono anchedi una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse gia' in essere. Il trattamento con i diuretici e' consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del trattamento. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV: uno studio di interazionetra bosentan e lopinavir + ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Quando il trattamento con il medicinale viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilita' del prodotto per il paziente deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalita' epatica. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodotti medicinaliantiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematologici. Questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione diossigeno, e il piu' frequente evento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta con la sospensione di bosentan. Glibenclamide: il farmaco non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa diun maggiore rischio di aumento dell'aminotransferasi epatica. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e' indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alternativa. Fluconazolo: nonsi raccomanda l'uso concomitante del prodotto e fluconazolo. Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Rifampicina: non si raccomanda l'uso concomitante con e rifampicina. La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata. Le compresse dispersibili contengono una fonte di fenilalanina (aspartame - E951) la cui assunzione e' controindicata nei soggetti affetti da fenilchetonuria.