Conclusioni integrate dagli studi placebo-controllati: le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan rispetto al placebo sono state: cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edema delle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da > 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Studi placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo: l'elenco riportato di seguito mostra le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni alle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie, sinusite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Patologiedel sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, rossore. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione deitest di funzionalita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative ala sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso degli studi clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250 mg somministrate due volte al giorno sono avvenute con la stessa frequenza nel gruppo trattato con bosentan e a quello a cui e' stato somministrato il placebo. Studiplacebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite: il profilo di sicurezza del medicinale in questa popolazione e' stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione in pazienti trattati con il farmaco sono stati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore toracico. Studi non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV: il profilo di sicurezza in questa popolazione trattata con Il prodotto, e' stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: edema periferico, cefalea,funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllati in pazienti pediatrici: il profilo di sicurezza in questa popolazione e' stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica, infezioni doloreaddominale/sindrome dell'intestino irritabile. Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici. Studi placebo-controllato nelle ulcere digitali: il seguente elenco riporta le reazioni avverse definite come eventi avversi. Infezioni e infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologie vascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita', dolore al dorso. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalienegli esami epatici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimanedel trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nellamaggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati primadel trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Potrebbeessere possibile che tali aumenti dell'aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria. Aumenti di bilirubina a > 3 ´ ULN sono stati associati ad aumenti dell'aminotransferasi. Nei pazienti in cui si e' osservata un'elevata aminotransferasi epatica, si sono verificati anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre. Emoglobina: la riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizio alla fine dello studio relativamente ai pazienti trattati con il bosentan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1 g/dl. Neipazienti trattati affetti da ipertensione arteriosa polmonare e con ulcere digitali, si e' verificata una diminuzione dell'emoglobina clinicamente rilevante. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-marketing. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea; non comune: vomito, dolore addominale, diarrea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni di ipersensibilita' inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea. Alterazioni del sistema immunitario. Raro: anafilassi e/o angioedema. Alterazioni ematiche e del sistema linfatico. Comune: anemia o diminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia; raro: neutropenia, leucocitopenia. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con il farmacp sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidita' e terapie con farmaci. Ci sonostati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggiodella funzione epatica per tutta la durata del trattamento.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il farmaco e' efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Il medicinale ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe B o C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzato, sodio amido-glicolato, povidone, dibeenato di glicerina, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetato di glicerina, talco, diossido dititanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa.

Considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento pero' potrebbe anche verificarsi piu' tardi nel trattamento. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatocitiche porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A, vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento. Misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio > 3 e <= 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornareai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprendere la terapia. > 5 e <= 8 x ULN: confermare conun altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' di riprendere la terapia. > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Ripresa del trattamento: considerare di riprendere il trattamento, solo se i benefici potenziali della terapia con il medicinale sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = Upper Limit of Normal. Concentrazione emoglobinica: il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlateal bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo leprime 4-12 settimane di trattamento. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. Prima di intraprendere un trattamento bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Il farmaco puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Malattia veno-occlusiva polmonare: episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. Considerare la possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. Si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per grave insufficienza cardiaca cronica durante le prime 4-8 settimane di trattamento con il prodotto, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi, soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse gia' in essere e prima dell'inizio del trattamento. Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir insoggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatichedi bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giornidi trattamento. Quando il trattamento viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilita' del farmaco per il paziente deve essere accuratamente monitorata. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450, che potrebbero influire sull'efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il piu' frequenteevento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta con la sospensione di bosentan. Il farmaco non va somministrato in concomitanza con laglibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell'aminotransferasi epatica. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e' indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alternativa. Non si raccomanda l'uso concomitante del prodotto e fluconazolo. Rifampicina: non si raccomanda l'uso concomitante del farmaco e rifampicina. La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata.