Conclusioni integrate dai studi placebo-controllati: le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan rispetto al placebo sono state cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edema delle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenzautilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da > 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). In seguito sono riportate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezionedelle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezione della vie respiratorie, sinusite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, rossore. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Studi placebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite (BREATHE-5). Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione sono stati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore toracico. Alcuni pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventiavversi. Studi non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4). Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati:edema periferico, cefalea, funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllati in pazienti pediatrici (BREATHE-3; FUTURE1). Nel BREATHE-3 gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica. Nel FUTURE-1, gli eventiavversi piu' frequenti sono stati: infezioni e dolore addominale/sindrome dell'intestino irritabile. Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici. Studi placebo-controllati nelle ulcere digitali. In seguito sono riportate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologie vascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita', dolore al dorso. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalie negli esami epatici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. La sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria. Aumenti di bilirubina a > 3 ´ ULN sono stati associati ad aumenti dell'aminotransferasi (> 3 ´ ULN). Alcuni pazienti hanno riportato anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre. Emoglobina: e' stata osservata una riduzione dell'emoglobina clinicamente rilevante, sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-marketing: la maggioranzadegli eventi avversi riportata nel periodo post-marketing, e' risultata simile a quanto riportato negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1.000a >= 1/100); raro (>= 1/10.000 a >= 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune:nausea; non comune: vomito, dolore addominale, diarrea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Non comune: elevazioni delle aminotransferasiassociate con epatite e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni di ipersensibilita' inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea. Alterazioni del sistema immunitario. Raro: anafilassi e/o angioedema. Alterazioni ematiche e del sistema linfatico. Comune: anemia o diminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia; raro: neutropenia, leucocitopenia. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con il farmaco, sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidita' e terapie con farmaci.Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con il medicinale.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il farmaco e' efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger. Il medicinale ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe B o C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzatoa sodio amido-glicolato, povidone, dibeenato di glicerina, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetato di glicerina, talco, diossido dititanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa.

L'efficacia del farmaco non e' stata stabilita per i pazienti affettida grave ipertensione arteriosa polmonare. E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemicae' maggiore di 85 mmHg. Il prodotto non ha effetti benefici sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalita' epatica: aumenti dell'aminotransferasi epatica associati al bosentan sono dose correlati. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che portaalla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe aumentare se le specialita' medicinali inibitrici della pompa diesportazione dei sali biliari, vengono cosomministrate con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento. E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Livelli di ALT/AST > 3 e = 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprendere la terapia. Livellidi ALT/AST > 5 e = 8 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' di riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Ripresa del trattamento: riprendere il trattamento solo se i benefici potenziali della terapia con il prodotto sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Consultare un epatologo. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dallaripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente,in base alle raccomandazioni sopra riportate. Il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima diiniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Se si verifica una diminuzione clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. A causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il medicinale puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali come il solo metodo di contraccezione madeve utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento econsiderando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. In caso compaiano segni di edema polmonare quando il prodotto e' somministrato in pazienti con PAH, considerarela possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. In pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) trattati sie' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4-8 settimane di trattamento con il medicinale, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi, soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa, In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici odi aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse gia' in essere. Il trattamento con i diuretici e' consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del trattamento. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione daHIV: uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento. Quando il trattamento con il farmaco viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati conritonavir, la tollerabilita' del medicinale per il paziente deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalita' epatica. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450, i pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il piu' frequente evento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta con la sospensione di bosentan. Il prodotto non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e' indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alternativa. Non si raccomanda l'uso concomitante del farmaco e fluconazolo e l'uso concomitante del prodotto e rifampicina. Evitare la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9.