Si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio fino ai valori terapeutici, per evitare effetti indesiderati dose-dipendenti. Per l'ottimizzazione della terapia con topiramato non e' necessaria una stima dei livelli plasmatici. In caso di dosi non realizzabili/fattibili con questa formulazione, il farmaco esiste anche in altri dosaggi o sono disponibili altre formulazioni e prodotti. Modalita' di somministrazione: non dividere o rompere le compresse. Il topiramato puo' essere assunto a stomaco pieno o vuoto, con un sufficiente quantitativo di liquidi. Monoterapia per adulti e adolescenti di eta' superiore ai 12 anni: 25 mg alla sera per una settimana. Successivamente, il dosaggio deve essere aumentato a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di 25 o 50 mg/die suddivisi in due somministrazioni. Se il paziente non tollera il regime di titolazione, si possono ridurre gli incrementi o allungare gli intervalli fra uno e l'altro. La titolazione della dose deveavvenire in base alla risposta clinica. La dose ottimale iniziale raccomandata negli adulti per la monoterapia con topiramato e' di 100 mg/die e la dose massima giornaliera raccomandata e' di 400 mg. Se si sospendono gli altri antiepilettici per passare alla monoterapia con topiramato, bisogna valutare i possibili effetti sul controllo delle crisi. Se per la sicurezza del paziente e' sconsigliata la rapida interruzione dell'altra terapia antiepilettica concomitante, si raccomanda una sospensione graduale della stessa, riducendola di un terzo ogni due settimane. Quando si sospendono i farmaci noti come induttori enzimatici, i livelli di topiramato aumentano. Se clinicamente indicato, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di topiramato. Le suddette raccomandazioni di dosaggio valgono per gli adulti, compresi gli anziani,in assenza di nefropatia di base. >>Terapia antiepilettica coadiuvante. Per adulti e adolescenti di eta' superiore 12 anni: iniziare con una dose compresa fra 25 mg e 50 mg alla sera per una settimana. Successivamente, la dose giornaliera complessiva deve essere aumentata a intervalli di 1 o 2 settimane, con incrementi di 25 o 50 mg/die suddivise in due somministrazioni. La titolazione della dose deve avvenire in base alla risposta clinica. La dose minima efficace somministrata negli studi clinici come terapia coadiuvante e' stata di 200 mg al giorno. Pertanto, questa e' stata considerata la dose minima efficace. La dose giornaliera consueta e' compresa fra 200 mg e 400 mg suddivisa in due somministrazioni. In alcuni pazienti si ottiene un buon controllo delle crisi con una singola somministrazione giornaliera. Per altri pazienti e' necessario il dosaggio massimo giornaliero di 800 mg. Profilassidell'emicrania negli adulti: 25mg alla sera per una settimana. Successivamente, il dosaggio deve essere aumentato di 25 mg/die a intervallidi 1 settimana. Se il paziente non tollera il regime di titolazione, si puo' allungare l'intervallo di incremento. La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell'emicrania e' di 100 mg/die in due somministrazioni separate. Dosi piu' elevate non hanno mostrato un aumento del beneficio. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose complessiva giornaliera di 50 mg. La dose e la titolazione devono avvenire considerando la risposta clinica. Pazienti con insufficienza epatica e/o renale: nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-69 ml/min) e grave (clearance della creatinina CONSERVAZIONEBlister Al/Al: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidita'. Contenitore in HDPE con tappo in PP: non conservare a temperaturasuperiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidita'.AVVERTENZEInsufficienza renale: il topiramato e i suoi metaboliti sono escreti principalmente per via renale. Prestare cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Si possono verificare accumuli dovuti alla ridotta eliminazione e il tempo per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario puo' essere piu' lungo del solito. La titolazione della dose deve avvenire in tempi piu' lunghi rispetto al solito. Uso pediatrico: ci sono solo informazioni limitate sull'impiego di questo farmaco nei bambini di eta' inferiore ai 12 anni. Idratazione: e' importante mantenere una buona idratazione. L'idratazione puo' ridurre il rischio di nefrolitiasi. Il trattamento con topiramato puo' ridurre la sudorazione, soprattutto nei pazienti pediatrici. L'esercizio fisico o l'esposizione a temperature elevate durante il trattamento contopiramato puo' aumentare il rischio di eventi avversi dovuti al calore. Nefrolitiasi: esiste un maggior rischio di formazione di calcoli renali e segni e sintomi correlati, quali coliche renali, dolori renalio al fianco, soprattutto nei pazienti soggetti a nefrolitiasi. Il topiramato, se impiegato in associazione con altre sostanze favorenti la nefrolitiasi (acetazolamide, triamterene, vitamina C >2g/die), puo' aumentare il rischio di nefrolitiasi. Durante il trattamento con topiramato, evitare l'uso di tali sostanze e di diete chetogeniche in quanto possono creare un ambiente fisiologico favorevole che aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Ridotta funzionalita' epatica: prestare cautela con la somministrazione di topiramato nei pazienti con insufficienza epatica, in quanto la clearance del topiramato puo' essere ridotta. Miopia acuta e sindrome da glaucoma secondario ad angolo chiuso: e' stato osservato glaucoma secondario ad angolo chiuso con miopia acuta. Il trattamento richiede la sospensione del topiramato nel piu' breve tempo possibile, a discrezione medica e adeguate misure voltea ridurre la pressione intraoculare. Acidosi metabolica: il trattamento con topiramato e' stato associato ad acidosi metabolica ipercloremica. Il calo del bicarbonato plasmatico e' dovuto all'effetto inibitorio del topiramato sull'anidrasi carbonica renale. Di solito, il calo del bicarbonato si verifica all'inizio del trattamento, anche se puo' insorgere in qualunque momento successivo. Questo calo si verifica frequentemente anche se solitamente in misura lieve o moderata (calo medio di 4 mmol/l per dosi di 100 mg/die o maggiori negli adulti e di circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente sono stati osservati cali a valori inferiori a 10 mmol/l. Condizioni o terapie favorenti l'acidosi (quali nefropatia, disturbi respiratori gravi, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, o alcuni farmaci)possono aumentare la capacita' del topiramato di indurre un calo del bicarbonato. L'acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. L'acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici puo' causare osteomalacia (rachitismo) e puo' ridurre il tasso di crescita. Gli effetti del topiramato sulla crescita e sulle sequeleosteo-correlate in pazienti pediatrici o popolazioni adulte non sono stati studiati sistematicamente. Si raccomanda di controllare i valoridel bicarbonato plasmatico durante la terapia con topiramato, soprattutto in pazienti con condizioni o terapie favorenti l'acidosi metabolica. In caso di insorgenza e peristenza di acidosi metabolica, valutarela necessita' di ridurre il dosaggio o di sospendere il topiramato (riducendo gradualmente il dosaggio). Disturbi dell'umore/Depressione: e' stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell'umore e di depressione. Monitorare i pazienti per eventuali segni di depressione ese necessario provvedere ad un trattamento adeguato. Comportamenti Suicidari: sono stati riportati in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non e' stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un incremento di rischio con topiramato. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere presoin considerazione un trattamento appropriato. Profilassi dell'emicrania negli adulti: i pazienti sotto terapia a lungo termine con topiramato per la profilassi dell'emicrania devono essere pesati regolarmente e monitorati per verificare eventuale perdita continuativa di peso. Incaso di significativa perdita di peso, si deve prendere in esame la sospensione del farmaco. Calo ponderale: per i pazienti che presentano un calo di peso durante la terapia puo' essere necessario ricorrere adun'integrazione nutrizionale. Il medicinale contiene lattosio monoidrato.INTERAZIONIL'aggiunta di topiramato a carbamazepina, acido valproico o lamotrigina ha effetti nulli o irrilevanti sulle loro concentrazioni ematiche allo stato stazionario. In alcuni pazienti, l'associazione di topiramato alla fenitoina puo' aumentare le concentrazioni ematiche di fenitoina. Percio' e' necessario monitorare tali valori nei pazienti con sintomi di tossicita' da fenitoina. Il trattamento concomitante con fenitoina o carbamazepina puo' ridurre le concentrazioni ematiche di topiramato, probabilmente in seguito a induzione del metabolismo. L'aggiunta ola sospensione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato puo' richiedere una regolazione del dosaggio di quest'ultimo. Cio' deve basarsi sulla risposta clinica. L'aggiunta o la sospensione di acido valproico o lamotrigina non induce modificazioni clinicamente significative delle concentrazioni ematiche di topiramato. Sono stati riferiti rari casi di encefalopatia con o senza iperammoniemia in pazientisotto trattamento concomitante con topiramato e valproato o altri farmaci antiepilettici. Digossina: l'AUC della digossina dopo una singolasomministrazione si e' ridotta del 12% in conseguenza della co- somministrazione di topiramato. In caso di trattamento concomitante con digossina e topiramato monitorare accuratamente i valori sierici della digossina. La digossina sierica deve essere attentamente monitorata anche dopo la sospensione del topiramato. Contraccettivi: in uno studio diinterazione farmacocinetica in volontari sani, la monoterapia con topiramato a dosi comprese fra 50 mg/die e 200 mg/die non ha influito sull'esposizione (AUC) ad un'associazione di contraccettivi orali (contenente 1 mg di noretisterone piu' 35 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia,in un altro studio, dosi di topiramato di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% and 30%) somministrate come terapia coadiuvante in pazienti sotto trattamento con acido valproico, hanno ridotto significativamente l'esposizione all'etinilestradiolo mentre non hanno influito sull'esposizione al noretisterone. Non si conosce ancora la rilevanza clinica di tali riscontri. Nelle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni in concomitanza con topiramato, va preso in considerazione il rischio di un calo dell'efficacia contraccettiva e di un aumento delle emorragie da rottura. Alle pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni si raccomanda di consultare il proprio medico in caso di alterazioni dell'andamento mestruale. Idroclorotiazide (HCTZ): l'HCTZ aumenta la concentrazione di topiramato approssimativamente del 30%. Non si conosce la rilevanza clinica di tale alterazione, ma l'aggiunta di HCTZ alla terapia con topiramato puo' richiedere una regolazione del dosaggio di topiramato. La co-somministrazione di topiramato non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell'HCTZ. I risultati clinici di laboratorio indicano un calo del potassio sierico dopo somministrazione di topiramato o HCTZ, che e' risultato maggiore quando i farmaci sono stati somministrati in associazione. Metformina: uno studio di interazione farmacologica condotto su volontari sani ha valutato la farmacocinetica nel plasma allo stato stazionario di metformina 500 mg due volte al giorno o topiramato 100 mg due volte al giorno quando la metformina e' somministrata da sola o quando metformina e topiramato sono somministrati simultaneamente. I risultati dello studio dimostrano un aumento del 18% nella Cmax media e del 25% nella AUC 0-12h media della metformina e una riduzione del 20% della CL/F media della metformina in caso di co-somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica dell'effetto del topiramato sulla farmacocinetica della metformina non e' chiara. La clearance ematica del topiramato per via orale sembra essere ridotta dalla co-somministrazionedi metformina. Non si conosce l'entita' di tale riduzione. Non e' chiara la rilevanza clinica dell'effetto della metformina sulla farmacocinetica del topiramato. In caso di aggiunta o sospensione di topiramatoin pazienti in trattamento con metformina, il monitoraggio di routinedeve essere particolarmente scrupoloso, per garantire un adeguato controllo del diabete. Interazioni con l'alcool: l 'associazione con alcolici puo' accentuare gli effetti a livello del sistema nervoso centrale. Evitare il consumo di alcolici o altri medicinali neurolettici in concomitanza con topiramato. Pioglitazone: la farmacocinetica allo stato stazionario del topiramato non e' influenzata significativamente dalla co-somministrazione di pioglitazone. Il topiramato induce un calo del 15% della concentrazione di pioglitazone e del 16% e 60% della concentrazione rispettivamente degli idrossi- e chetometaboliti attivi (mameno potenti) del pioglitazone. La rilevanza clinica di tali osservazioni non e' nota. In caso di aggiunta di topiramato in pazienti sotto trattamento con pioglitazone, o di aggiunta o sospensione di pioglitazone in pazienti sotto trattamento con topiramato, il monitoraggio di routine deve essere particolarmente scrupoloso, per garantire un adeguato controllo del diabete. Il topiramato non altera la concentrazione di amitriptilina. Comunque, il topiramato aumenta del 20% la concentrazione del metabolita attivo della amitriptilina, nortriptilina. Non e' nota la rilevanza clinica di tale effetto. Il topiramato non altera laconcentrazione dell'aloperidolo. Comunque, il topiramato aumenta del 31% la concentrazione del metabolita attivo ridotto dell' aloperidolo.Non e' nota la rilevanza clinica di tale effetto. Non ci sono interazioni farmacocinetiche fra topiramato e propranololo, diidroergotamina o pizotifene. Il topiramato non influisce sulla farmacocinetica del sumatriptan (per via orale o sottocutanea). Potenziali interazioni non studiate: il topiramato inibisce l'enzima CYP 2C19 e puo' influire su altre sostanze attive che sono metabolizzate da questo enzima, quali adesempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo. Comunque cio' non e' stato studiato. Non sono stati condotti studi clinici sull'assunzione concomitante di inibitori dell'anidrasi carbonica (es. sultiame, zonisamide) e topiramato. L'associazione di questi medicinali puo' aumentare gli effetti indesiderati dovuti all'inibizione dell'anidrasi carbonica.EFFETTI INDESIDERATIFrequenza delle reazioni avverse: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1000 a <= 1/100); raro (>= 1/10.000 a <= 1/1000). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, epistassi, porpora, leucopenia, trombocitopenia; raro: neutropenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: calo ponderale; comune: acidosi metabolica. Disturbi psichiatrici. Molto comune: difficoltà di memoria, anoressia, confusione e rallentamento psicomotorio, depressione, disturbi della concentrazione, ansia; comune: apatia, astenia, euforia, labilità emotiva, agitazione, problemi cognitivi, calo della libido, reazioni aggressive, psicosi o sintomi psicotici; poco comune: allucinazioni, disturbi della personalità, ideazione suicida, tentato suicidio. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: atassia, parestesia, disturbi del linguaggio, afasia; comune: tremori, scoordinamento, deambulazione anomala, nistagmo, alterazione del gusto; poco comune: ipocinesia, stupore. Patologie dell'occhio. Molto comune: diplopia, visione alterata; raro: miopia acuta e glaucoma secondario adangolo chiuso, dolore oculare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Poco comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Comune: stipsi, dolori addominali; poco comune: diarrea, vomito e secchezza delle fauci. Patologie epatobiliari. Raro: aumento degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia; poco comune: follicolite e prurito. Patologie renali e urinarie. Comune: incontinenza urinaria, nefrolitiasi. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disturbi mestruali, impotenza. Patologie sistemiche e condizioni realtive alla sede di somministrazione. Molto comune: capogiri, affaticamento, sonnolenza, nervosismo, cefalea, nausea; comune: dolori scheletrici, reazioni allergiche, insonnia. Neipazienti trattati con topiramato come terapia coadiuvante, e' stato riportato evento tromboembolico. Di questi, la maggior parte e' stata trattata per oltre sei mesi e presentava piu' di un fattore di rischio.Non e' stata accertata una correlazione di causa-effetto con il trattamento. Poiche' il topiramato e' piu' frequentemente somministrato insieme ad altri farmaci antiepilettici, e' difficile stabilire per qualisostanze esista un'eventuale correlazione con eventi avversi. Da un punto di vista qualitativo, la tipologia degli eventi avversi osservatinegli studi in monoterapia era generalmente simile a quella osservatanegli studi di terapia coadiuvante. Ad eccezione della parestesia e dell'affaticamento, l'incidenza di tali eventi avversi e' risultata analoga o inferiore con la monoterapia. Negli studi clinici in doppio cieco, gli eventi avversi clinicamente rilevanti occorsi con un'incidenzamaggiore o uguale al 10% nei pazienti adulti trattati con topiramato sono stati: parestesia, cefalea, affaticamento, capogiri, sonnolenza, calo ponderale, nausea e anoressia. Dall'epoca della commercializzazione, nei pazienti trattati con topiramato sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici, acidosi metabolica e casi isolati di epatite e insufficienza epatica, nonche' convulsioni dopo la sospensione di topiramato (anche in pazienti senza precedenti di epilessia). Secondo i dati degli studi clinici il topiramato e' associato ad un calo medio di 4 mmol/l dei livelli plasmatici di bicarbonato. L'impiego del topiramato e' stato associato a rari casi di oligoidrosi, con relativa sintomatologia di febbre e arrossamento. La maggioranza di questisintomi si e' verificata nei bambini. Sono stati riferiti come poco comuni eventi di natura suicida. Sono stati riferiti anche casi isolatidi bolle cutanee e reazioni a carico delle mucose (fra cui eritema multiforme, pemfigo, sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica). La maggior parte di questi casi ha riguardato pazienti in trattamento con altri farmaci ugualmente correlati a bolle cutanee e reazioni a carico delle mucose. Sono stati riferiti rari casi di miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso nei pazienti trattati con topiramato. I sintomi includono l'insorgenza improvvisa di diminuzione dell'acuita' visiva e/o dolore oculare, solitamente entro 1 mese dall'inizio della terapia con topiramato. Possono essere afflitti sia i pazienti pediatrici sia gli adulti. Dall'esperienza post-marketing sono stati ricevuti rare segnalazioni di cecita' transitoria. Tuttavia non e' stata accertata una correlazione con il trattamento. Negli studi clinici in doppio cieco sull'emicrania, l'incidenza degli effetti indesiderati dose-dipendenti e' risultata generalmente inferiore rispetto agli studi sull'epilessia, in quanto i dosaggi impiegati per il trattamento dell'emicrania sono minori.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOE' stato osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni (malformazioni cranio-facciali e delle estremita' distali, insufficienza cardiaca) in relazione all'uso di alcuni farmaci antiepilettici durante ilprimo trimestre di gravidanza. Il trattamento associato sembra aumentare il rischio di malformazioni, percio' e' importante impiegare il piu' possibile la monoterapia. Il topiramato ha dimostrato di avere effetti teratogeni nelle specie studiate (topi, ratti e conigli). Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare. Si consiglia alle donne fertili o che desiderano iniziare una gravidanza di consultare uno specialista. Alle donne fertili si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. Nel caso in cui una donna stia pianificando una gravidanza, e' necessario rivalutare l'opportunita' di un trattamento antiepilettico. Indicazione per l'epilessia: non sono disponibili studi con l'uso di topiramato nelle donne in gravidanza. Tuttavia, il topiramato deve essere assunto in gravidanza soltanto ai casi in cuiil potenziale beneficio supera il potenziale rischio. L'esperienza post-marketing riporta casi di ipospadia in neonati maschi esposti nell'utero al topiramato, sia come monoterapia sia in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Non e' stato stabilito se esiste una eventuale correlazione causale con il topiramato. Tuttavia, la carenza o la sospensione della profilassi delle crisi puo' determinare un rischio notevole per la madre e per il feto, forse anche piu' grave del rischio di malformazioni. Quindi, la prescrizione di farmaci antiepilettici in gravidanza deve basarsi su quanto detto sopra. Trattamento per la profilassi dell'emicrania: il topiramato e' controindicato in gravidanza e in donne fertili, se non usano un metodo di contraccezione efficace. Il topiramato e' escreto nel latte materno. Osservazioni limitate fanno supporre un rapporto plasma latte di 1:1. E' quindi necessario valutare l'importanza dell'allattamento al seno, tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre.