La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi enel trattamento di pazienti con LMC. La dose raccomandata e' 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica oaccelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia. Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio. Per la dose di 300 mg due volte al giorno, sono disponibili capsule da 150 mg. Il trattamento puo' essere temporaneamente interrotto e/o la dose puo' essere ridotta per tossicita' ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia dibase. Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia.>>LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 300 mg due volteal giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno. ANC* <1,0 x 10^9 /l e/o conta piastrinica 1,0 x 10^9/l e/o la contapiastrinica >50 x 10^9/l; se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. >>LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno. ANC* <0,5 x 10^9/l e/o conta piastrinica 1,0 x 10^9/l e/o la conta piastrinica >20 x 10^9/l; se i valori della conta ematica rimangono bassi, puo' essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg unavolta al giorno. Se si sviluppa una tossicita' non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e puo' essere ripresa, una volta che la tossicita' sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l'aumento della dose fino alla dose iniziale di300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib. Aumentodella lipasi sierica: per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti pediatrici dalla nascita fino ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto il suo uso non e' raccomandato nei pazienti pediatrici a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia. Pazienti anziani: approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano 65 anni od oltre. Non e' stata osservata nessuna importante differenza per cio' che riguarda la sicurezza e l'efficacia in pazienti di eta' >=65 anni rispetto agliadulti di eta' compresa tra 18 e 65 anni. Pazienti con insufficienza renale: non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzionerenale compromessa. Poiche' nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non e' attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale. Pazienti con insufficienza epatica: l'insufficienza epatica ha un modesto effetto sullafarmacocinetica di nilotinib. L'aggiustamento della dose non e' considerato necessario in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela. Disturbi cardiaci: negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa. Si deve prestarecautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi. Il medicinale deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore enon deve essere assunto con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l'assunzione della dose e non deve assunto cibo per almeno un'ora dopo l'assunzione della dose. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la consueta dose successiva prescritta. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto di ogni capsula puo' essere disperso in un cucchiaino da te' di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato piu' di un cucchiaino da te' di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela. Il farmaco puo' essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l'eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso puo' essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

CONSERVAZIONENon conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.AVVERTENZEMielosoppressione: il trattamento e' associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione e' risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente il farmaco o riducendo la dose. Prolungamento del QT: il farmaco ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazioneventricolare cardiaca misurata dall'intervallo QT all'ECG di superficie. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta. Puo' verificarsi un prolungamento significativo dell'intervallo QT quando nilotinib e' assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo. La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia puo' potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell'intervallo QT puo' esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: con sindrome congenita del QT lungo; con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa; in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. E' consigliabile uno stretto monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con il farmaco e come indicato clinicamente. L'ipokaliemia o l'ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione del farmaco e controllate periodicamente durante la terapia. In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati riportati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidita' e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possonoessere state dei fattori contribuenti. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica. Interazioni con altri medicinali: la somministrazione del prodotto con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con il prodotto. Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, e' indicato uno stretto monitoraggio dell'individuo per il prolungamento dell'intervallo QT. E' probabile che l'uso concomitante del farmaco con prodotti medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 riduca l'esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante.Pertanto, in pazienti in trattamento con il farmaco, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4. Effetto del cibo: la biodisponibilita' di nilotinib e' aumentata dal cibo. Il medicinale non deve essere somministrato insieme al cibo e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un'ora dopo l'assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto di ogni capsula puo' essere disperso in un cucchiaino da te' di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato piu' di un cucchiaino da te' di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela. Insufficienza epatica: l'insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con insufficienzaepatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di unadose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state e' previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, secorrelati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell'intervallo di normalita' e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limitesuperiore dell'intervallo di normalita'. Il metabolismo di nilotinib e' prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono esseretrattati con cautela. Lipasi sierica: e' stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con il farmaco e prendere in considerazione misure diagnosticheappropriate per escludere la pancreatite. Gastrectomia totale: nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilita' di nilotinib puo' essere ridotta. Controlli piu' frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione. Lattosio Contiene lattosio.INTERAZIONI>>Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib: nilotinib e' metabolizzato prevalentemente nel fegato ed e' ancheun substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l'assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib, ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L'AUC di imatinib e' aumentata del 18% -39%, e l'AUC di nilotinib e' aumentata del 18%-40%. E' improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti. L'esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato. Anche con moderati inibitori del CYP3A4 e' possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4. >>Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib. Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l'AUC di nilotinib dell'80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente. E' altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 riduca l'esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono esserescelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica. Nilotinib ha una solubilita' pH dipendente, con una piu' bassa solubilita' a un pH piu' alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l'assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente. Quando necessario, nilotinib puo' essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica. >>Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib. Nilotinib e' un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, con un valore di Ki piu' basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Uno studio di interazione farmacologica a dosesingola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinibe warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l'inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane). In aggiunta, la somministrazione di dosi singole del farmaco con midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l'esposizione di midazolam del 30%. Non e' possibile escludere che l'effetto di nilotinib sia maggiore allo steady-state. Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante del farmaco e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ad es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell'ergot (ergotamina, diidroergotamina)]. >>Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QT: nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina. >>Altre interazioni che possono avere effettosulle concentrazioni sieriche: l'assorbimento e' aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche piu' alte. Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essereevitati.EFFETTI INDESIDERATI>>Reazioni avverse non ematologiche (>=5% di tutti i pazienti). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia. Patologie del sistema nervoso: cefalea. Patologie gastrointestinali: nausea, stipsi, diarrea, vomito, dolore addominale superiore, dolore addominale. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, prurito, alopecia, secchezza della cute, eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia, spasmi muscolari, dolore osseo, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: stanchezza, astenia, edema periferico. >>Reazioni avverse riportate con una frequenza inferioreal 5%. Infezioni ed infestazioni. Comune: follicolite; non comune: polmonite, infezione del tratto urinario, gastroenterite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, infezione da herpes virus, candidosi; frequenza non nota: sepsi, infezione delle vie respiratorie, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, nasofaringite, rinite,tigna del piede. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: papilloma della cute; frequenza non nota: papilloma. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia; non comune: trombocitemia, leucocitosi. Disturbi del sistema immunitario. Frequenza non nota: ipersensibilita'. Patologie endocrine. Non comune: ipertiroidismo, ipotiroidismo; frequenza non nota: iperparatiroidismo secondario, tiroidite. Disturbidel metabolismo e della nutrizione. Comune: sbilancio elettrolitico, diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia; non comune: disidratazione, diminuzione dell'appetito, aumento dell'appetito; frequenza non nota: iperuricemia, gotta, ipoglicemia, dislipidemia. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia; non comune: ansia; frequenza non nota: disorientamento, stato confusionale, amnesia,disforia. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiri, ipoestesia, parestesia; non comune: emorragia intracranica, emicrania, perdita di coscienza (incluso sincope), tremori, disturbi dell'attenzione, iperestesia; frequenza non nota: edema cerebrale, neurite ottica, neuropatia periferica, letargia, disestesia. Patologie dell'occhio. Comune: emorragia oculare, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, secchezza oculare; non comune: compromissione della vista, visione offuscata, riduzione dell'acuita' visiva, edema della palpebra, fotopsia, irritazione oculare; frequenza non nota: papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, edema oculare, blefarite, dolore oculare, emorragia congiuntivale, congiuntivite allergica, iperemia congiuntivale, iperemia oculare, affezione della superficie oculare, iperemia sclerale. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini; frequenza non nota: compromissione dell'udito, dolore alle orecchie, acufeni. Patologie cardiache. Comune: angina pectoris, aritmia, palpitazioni, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma; non comune: insufficienzacardiaca, versamento pericardico, malattia coronarica, soffio cardiaco, cianosi; frequenza non nota: infarto miocardico, disfunzione ventricolare, pericardite, diminuzione della frazione di eiezione. Patologievascolari. Comune: ipertensione, vampate; non comune: crisi ipertensive, ematoma; frequenza non nota: shock emorragico, ipotensione, trombosi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia; non comune: edema polmonare, versamento pleurico, sindrome interstiziale polmonare, dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola; frequenza non nota: ipertensione polmonare, respiro affannoso. Patologie gastrointestinali. Comune: pancreatite, disturbi addominali, distensione addominale, dispepsia, flatulenza; non comune: emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazioni alla bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, disgeusia, secchezza delle fauci; frequenzanon nota: ulcera gastrointestinale perforata, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, gastrite, emorroidi, ernia iatale, emorragia rettale, sensibilita' dei denti, gengivite. Patologie epatobiliari. Comune: funzione epatica anormale; non comune: epatite, ittero; frequenza non nota: colestasi, epatotossicita', epatomegalia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: sudorazioni notturne, eczema, orticaria, eritema, iperidrosi, contusione, acne, dermatite, secchezza cutanea; non comune: eruzionecutanea esfoliativa, eruzione da farmaco, dolore cutaneo, ecchimosi, edema facciale; frequenza non nota: eritema nodoso, ulcerazione cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, petecchia, fotosensibilita', vescicole, cisti del derma, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della cute, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremita', dolore alla schiena; non comune: dolore al fianco, rigidita' muscoloscheletrica, dolore, debolezza muscolare, gonfiore articolare; frequenza non nota: artrite. Patologie renali e urinarie. Comune: pollachiuria; non comune:disuria, urgenza della minzione, nicturia; frequenza non nota: insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia. Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dolore al seno, ginecomastia, disfunzione erettile; frequenza non nota: indurimento del seno, menorragia, gonfiore del capezzolo. Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: dolore toracico, dolore, piressia, disturbo toracico, malessere; non comune: edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil- influenzale, brividi; frequenza non nota: sensazione di calore, edema localizzato. Esami diagnostici. Comune: diminuzione della conta piastrinica, aumento dell'amilasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica, diminuzione del peso, aumento del peso; non comune: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione della glicemia, aumento dell'azotemia, diminuzione della fosfatemia; frequenza non nota: aumento dell'insulina ematica, aumento delle lipoproteine a densita' molto bassa, aumento dell'ormone paratiroideo ematico, aumento del potassio ematico, aumento della pressione arteriosa, diminuzione della conta deiglobuli bianchi.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOLe donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il farmaco. Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di nilotinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva. Il medicinale non deveessere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Non e' noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di nilotinib nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento. Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sullafertilita' nei ratti maschi e femmine.