LMC in fase cronica (dose iniziale 100 mg una volta al giorno). ANC <0,5 x 109/l e/o piastrine =1,0 x 10^9/l e piastrine >=50 x 10^9/l; riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza; se le piastrine 10 x 10^9/l: controllare se la citopenia e' correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare; se la citopenia non e' correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC >=1,0 x 10^9/l e le piastrine >=20 x 10^9/l e riprendere alla dose iniziale di partenza; se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto anteriormente e riprendere il trattamento all dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio); se la citopenia e' correlata alla leucemia, considerare un aumento della dosea 180 mg una volta al giorno. Reazioni avverse non ematologiche: se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sirisolve l'evento o non si ritorna a una condizione basale. Se questo e' il primo episodio, riprendere il trattamento con la stessa dose e con una dose ridotta se e' un evento ricorrente. Se si verifica una reazione avversa grave, grado 3 o 4, non ematologica con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l'evento. Inseguito, il trattamento puo' essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravita' iniziale dell'evento. Per pazienti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 80 mguna volta al giorno con una ulteriore riduzione da 80 mg una volta algiorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mguna volta al giorno. Versamento pleurico: se viene diagnosticato un versamento pleurico, interrompere il trattamento con dasatinib fino a quando il paziente non e' asintomatico o e' ritornato alla condizione basale. Se l'episodio non migliora entro una settimana circa, considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente. Dopo la risoluzione del primo episodio, considerare la reintroduzione di dasatinib con la stessa dose. Dopo la risoluzione di un successivo episodio, reintrodurre dasatinib con una dose ridotta. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento puo' essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravita' iniziale dell'evento. La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani: in questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'eta' clinicamente rilevanti. Non e' necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani. Insufficienza epatica Ai pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave puo' essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronicadi nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normalee dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volteil limite superiore del range normale). Poiche' la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti e' < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale. Il farmaco deve essere somministrato per via orale. Le compressenon devono essere masticate o frantumate per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, devono essere deglutite intere. Possono essere assunte con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera.

CONSERVAZIONEQuesto medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.AVVERTENZEDasatinib e' un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c'e' un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attivita'. L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inibiscono fortemente l'attivita' di CYP3A4 puo' aumentare l'esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non e' raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l'attivita' di CYP3A4 puo' ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmenteil rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 puo' aumentare l'esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico. L'uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti, di inibitori della pompa protonica o di alluminio idrossido/magnesio idrossido puo' ridurre l'esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesioidrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopola somministrazione di dasatinib. Pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata; si raccomanda comunque cautela. Il trattamento con dasatinib e' associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Nei pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib,si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti con LMC in fase cronica, di nuova diagnosi si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per le prime 6 settimane, ogni 3 mesi per due anni ed in seguito ogni 6 mesi. La mielosoppressione e' stata generalmente reversibile e di solito e' stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose. Sanguinamento: sono state rilevate emorragia di grado 3 o4; grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Otto casi sonostati fatali e 6 di questi sono stati associati ai Comuni Criteri di Tossicita' (CTC) di trombocitopenia di grado 4; emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4; altre emorragie di grado 3 o 4. La maggior partedegli eventi correlati al sanguinamento in questi pazienti e' stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4. Il trattamento con il farmaco influisce in modo reversibile sull'attivazione delle piastrine. Nei successivi studi clinici, l'uso di anticoagulanti, acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contemporaneamente al medicinale e' stato consentito se la conta piastrinicaera > 50.000/mm^3-75.000/mm^3. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti. Dasatinib e' associato a ritenzione di liquidi. Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento pleurico come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento pleurico di grado 3 o 4 puo' richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi e' stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi. Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH): la PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) e' stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all'inizio della terapia con dasatinib. All'inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischioper patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento pleurico, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l'interruzione dellaterapia. L'approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH e' confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l'interruzione della terapia con dasatinib. Dasatinib ha ilpotenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT). Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc.L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib. Dasatinib e' stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca e infarto fatale del miocardio. Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respirocorto e diaforesi. Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib puo' essere somministrato nuovamente con la dose originale per eventi da lievi a moderati e ripreso a dosi ridotte per eventi gravi. I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente. Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo. Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.INTERAZIONISostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib: gli studi in vitro indicano che dasatinib e' un substratodel CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali che inibiscono fortemente il CYP3A4 puo' aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non e' raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4. A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, illegame alle proteine plasmatiche di dasatinib e' approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacita' di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note. Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib: quando dasatinib e' stato somministrato dopo 8 somministrazionigiornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib e' stata ridotta dell'82%. Altri medicinali induttori dell'attivita' del CYP3A4 possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non e' raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti odegli inibitori della pompa protonica verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose del farmaco ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg del prodotto 22 ore dopo l'assunzione per 4 giorni di una dose da40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l'AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia conil farmaco si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica. Antiacidi: dati non-clinici dimostrano che la solubilita' di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con il farmaco ha ridotto l'AUC di una dose singola del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dosedel farmaco non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Percio' gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo il medicinale. Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica puo' essere alterata da dasatinib: l'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 puo' aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l'AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non puo' essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumonodasatinib. I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.EFFETTI INDESIDERATIFrequenza effetti indesiderati: molto comune (>= 1/10); comune (da >=1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); non nota. Infezioni e infestazioni. Molto comune:infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata); comune: polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus, enterocolite, sepsi (anche con esito fatale). Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi). Non comune: sindrome da lisi tumorale. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia; raro: aplasia pura delle cellule della serie rossa. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia, disturbi dell'appetito, iperuricemia; non comune: ipoalbuminemia. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia; non comune: ansia, stato confusionale, labilita' affettiva, calo della libido. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza; non comune: sanguinamento del SNC, sincope, tremore, amnesia; raro: ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del VII nervo. Patologie dell'occhio. Comune: alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata ed acuita' visiva ridotta), secchezza oculare; non comune: congiuntivite; raro: compromissione della visione. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: vertigine. Patologie cardiache. Comune: insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni; non comune: infarto del miocardio (anchecon esito fatale, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia; raro: cuore polmonare, miocardite, sindromecoronarica acuta; non nota: fibrillazione atriale/flutter atriale. Patologie vascolari. Molto comune: emorragie; comune: ipertensione, vampate; non comune: ipotensione, tromboflebite; raro: livedo reticularis;non nota: trombosi/embolia (inclusa embolia polmonare, trombosi venosa profonda). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: versamento pleurico, dispnea; comune: tosse, edema polmonare, ipertensione polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite; non comune: broncospasmo, asma; raro: sindrome da stress respiratorio acuto; nonnota: malattia polmonare interstiziale, ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare). Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale;comune: sanguinamento gastrointestinale, colite (inclusa colite neutropenia), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale; non comune: pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite, ragade anale, disfagia; raro: gastroenteropatia protidodisperdente; non nota: emorragia gastrointestinale fatale. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite, colecistite, colestasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash cutaneo; comune: alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi; non comune: dermatite acuta febbrile neutrofilia, reazioni di fotosensibilita', alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico; comune: artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidita' muscoloscheletrica, spasmo muscolare; non comune: rabdomiolisi, infiammazione muscolare; raro: tendinite. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, pollachiuria, proteinuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: ginecomastia, irregolarita' mestruali. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: ritenzione idrica, affaticamento, edema superficiale, piressia; comune: astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato, brividi; non comune: malessere, disturbi della termoregolazione. Esami diagnostici. Comune: diminuzione di peso, aumento di peso; non comune: aumento della creatin fosfochinasi ematica. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: contusione. Il trattamento con il farmaco e' associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati riportati eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all'emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC. Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere nel complesso descritte come "ritenzione di liquidi". Sono state riportate effusioni pleuriche di grado 1 e grado 2, edema superficiale localizzato, edema generalizzato, insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, effusione pericardica, ipertensione polmonare e edema polmonare, ipertensione arteriosa polmonare, prolungamento del QT. Biochimica (follow-up di 2 anni): nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, e' stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 e aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina. Non si sono verificate interruzioni della terapia a causa di tali parametri biochimici di laboratorio. Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con il prodotto con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c'e' stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori oralidi calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono statiriportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall'1 al 4% dei pazienti con LMCin fase avanzata. Sebbene il profilo di sicurezza nella popolazione anziana sia simile a quello della popolazione piu' giovane, i pazienti dai 65 anni di eta' in poi hanno piu' probabilita' di avere ritenzionedi liquidi e dispnea e devono essere monitorati attentamente.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di dasatinib in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e'noto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Se e' usato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel lattematerno e non si puo' escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il prodotto. L'effetto di dasatinib sullo sperma non e' noto, pertanto sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.