Gli eventi avversi rilevati con Simestat sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Simestat ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOE' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne ineta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito prove di limitata tossicita' riproduttiva. Se una paziente in terapia risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione del farmaco nel latte materno umano.

Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

E' controindicato: in pazienti con ipersensibilita' alla rosuvastatina o ad uno degli eccipienti; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita'; in pazienti con grave compromissione della funzionalita' renale (clearance della creatinina POSOLOGIAPrima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. La dose iniziale raccomandata e' di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, cosi' come il rischio di potenziali reazioni avverse. Se necessario, un aggiustamentoal dosaggio superiore puo' essere effettuato dopo 4 settimane. Alla luce dell'aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da40 mg rispetto alle dosi piu' basse, il passaggio al dosaggio massimodi 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio. Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Puo' essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Uso nei bambini. L'efficacia e la sicurezza nei bambini non sono ancora state stabilite. L'esperienza nella popolazione pediatrica e' limitata a un numero ridotto di bambini (di eta' pari o superiore a 8 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Per tale motivo Simestat non e' al momento raccomandato per l'uso pediatrico. Uso nei pazienti anziani. Nei pazienti con eta' superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell'eta'. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalita' renale lieve o moderata. .Nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. La dose da 40 mg e' controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L'uso in pazienti con insufficienzarenale grave e' controindicato a tutte le dosi. Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. In soggetti con punteggio Child-Pugh <= 7 non e' stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e. In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalita' renale. Non vi e' esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. E' controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva. Razza. Un'aumentata esposizione sistemica e' stata osservata nei soggetti asiatici. In questi pazienti la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. La dose da 40 mg e' controindicatanei pazienti asiatici. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia e' di 5 mg. La dose da 40 mg e' controindicata in alcuni di questi pazienti.AVVERTENZEIn pazienti trattati con alte dosi, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata conun test a strisce reattive per le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei casi e' stato transitorio e intermittente e non e' risultato predittivo di danno renale acuto o progressivo. Nellafase di commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Sono stati riportati, in pazientitrattati a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Con l'uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, molto raramente, rabdomiolisi. Non si puo' escludere una interazione farmacodinamica e si raccomanda cautela nell'uso di questa associazione. Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalita'), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore troppo elevato il trattamento non deve essere iniziato. Il prodotto deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: compromissione dellafunzionalita' renale, ipotiroidismo, storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, storia pregressa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati, abuso di alcool, eta' superiore a 70 anni, casi in cui si puo' verificare un aumento dei livelli plasmatici, uso concomitante di fibrati. Se compaiono sintomi quuali dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre, ai pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto incaso di aumenti rilevanti di CK, o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidian. La ripresa della terapia deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalita'. In pazienti asintomatici non e' richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. La somministrazione contemporanea con altri farmaci non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l'uso combinato con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L'uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati e' controindicato. Non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantita' di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall'inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche e' di oltre 3 volte il limite superiore di normalita', il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia deve essere iniziata solo dopo la correzione di queste patologie. Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumentodell'esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici. L'uso concomitante con inibitori delle proteasi non e' raccomandato.INTERAZIONICiclosporina: durante il trattamento concomitante con ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani. La somministrazione concomitante e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Simestat in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) puo' provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Simestat puo' comportare una diminuzione dell'INR.In queste situazioni, e' opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell'INR. Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l'uso concomitante di gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmaxe AUC di rosuvastatina. Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L'uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati e' controindicato. Anche questi pazientidevono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l'uso concomitante di ezetimibe non ha comportato modifiche all'AUC o Cmax di entrambi i prodotti. Tuttavia, un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Simestat ed ezetimibe, non puo' essere esclusa. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Simestat. La rilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. Eritromicina: l'uso concomitante di eritromicina ha causato una diminuzione dell'AUC (0-t) di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione puo' essere causata dall'aumento della motilita' intestinale provocata dall'eritromicina. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l'uso contemporaneo di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e dinorgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente Simestat e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non puo' essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione e' stata ampiamente utilizzata nelle donne ed e' risultata ben tollerata. Altrifarmaci: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina none' un buon substrato per questi isoenzimi. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). La somministrazione contemporanea di itraconazolo (un inibitoredi CYP3A4) e di rosuvastatina ha comportato un aumento del 28% nell'AUC di rosuvastatina. Tale piccolo aumento non e' da considerarsi clinicamente significativo. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.EFFETTI INDESIDERATIGli eventi avversi rilevati con Simestat sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Simestat ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOE' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne ineta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito prove di limitata tossicita' riproduttiva. Se una paziente in terapia risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione del farmaco nel latte materno umano.

In pazienti trattati con alte dosi, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata conun test a strisce reattive per le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei casi e' stato transitorio e intermittente e non e' risultato predittivo di danno renale acuto o progressivo. Nellafase di commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Sono stati riportati, in pazientitrattati a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Con l'uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, molto raramente, rabdomiolisi. Non si puo' escludere una interazione farmacodinamica e si raccomanda cautela nell'uso di questa associazione. Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalita'), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore troppo elevato il trattamento non deve essere iniziato. Il prodotto deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: compromissione dellafunzionalita' renale, ipotiroidismo, storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, storia pregressa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati, abuso di alcool, eta' superiore a 70 anni, casi in cui si puo' verificare un aumento dei livelli plasmatici, uso concomitante di fibrati. Se compaiono sintomi quuali dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre, ai pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto incaso di aumenti rilevanti di CK, o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidian. La ripresa della terapia deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalita'. In pazienti asintomatici non e' richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. La somministrazione contemporanea con altri farmaci non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l'uso combinato con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L'uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati e' controindicato. Non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantita' di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall'inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche e' di oltre 3 volte il limite superiore di normalita', il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia deve essere iniziata solo dopo la correzione di queste patologie. Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumentodell'esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici. L'uso concomitante con inibitori delle proteasi non e' raccomandato.