Stime della frequenza: comune (>1/100), non comune (>=1/1.000 =1/10.000 =25 mg/kg). ISONIAZIDE. Alterazioni del sangue e sistema linfatico. Raro: eosinofilia, trombocitopenia, anemia (emolitica, sideroblastica); molto raro: agranulocitosi. Alterazioni del sistema endocrino. Raro: puo' interferire con il metabolismo epatico di diversi ormoni, cosa che puo' portare a disturbi mestruali, ginecomastia, sindrome di Cushing, puberta' precoce, iperglicemia e diabete difficilmente controllabile e acidosi metabolica. Disturbi psichiatrici. Raro: psicosi, iperattivita', euforia, insonnia. Alterazioni del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica (dipendente dalla dose e piu' comune in pazienti denutriti, alcolisti, acetilatori lenti e diabetici), di solito preceduta da parestesia ai piedi e alle mani; raro: danno al nervo ottico, convulsioni, capogiri, stordimento, mal di testa, encefalopatia tossica, inoltre, a dosaggi elevati, puo' aumentare la frequenza delle crisi nei soggetti epilettici. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea, vomito, sofferenza epigastrica. Alterazioni del sistema epatobiliare. Comune: disturbi della funzionalita' epatica (di solito aumento lieve e transitorio delle transaminasi sieriche) e i sintomi prodromici piu' comuni sono anoressia, nausea, vomito, affaticamento, malessere e debolezza; raro: epatite, epatite grave. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Comune: reazioni allergiche e altre reazioni, quali esantema da farmaco e febbre; raro: reazioni allergiche e altre reazioni, quali secchezza delle fauci, pirosi gastrica, disturbi della minzione, sindrome reumatica, segni e sintomi simili a lupus eritematoso, pellagra, vascolite, linfoadenopatia, acne. PIRAZINAMIDE. Alterazioni del sangue e sistema linfatico. Raro: trombocitopenia, anemia sideroblastica, effetti indesiderati sul meccanismo di coagulazione del sangue, splenomagalia. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea, vomito, anoressia, dolori addominali. Alterazioni del sitema epatobiliare. Comune: aumenti moderati e transitori del livello di transaminasi sierica durante la prima fase di trattamento, porfiria; raro: epatotossicita' grave sembra essere legata alla dose, epatomegalia, ittero. Alterazioni renali e delle vie urinarie. Comune: iperuricemia (spesso asintomatica), gotta che richiede trattamento; raro: nefrite interstiziale, disuria. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Comune: reazioni allergiche e altre reazioni, quali lieveartralgia e mialgia; raro: reazioni allergiche e altre reazioni, quali rash cutaneo, fotosensibilita', orticaria, prurito, febbre, acne. ETAMBUTOLO. Alterazioni del sangue e sistema linfatico. Raro: trombocitopenia, leucopenia. Disturbi psichiatrici. Non comune: allucinazioni. Alterazioni del sistema nervoso. Non comune: capogiri, disorientamento,confusione, mal di testa, malessere; raro: nevrite periferica (torpore, formicolio, dolore urente o debolezza alle mani o ai piedi). Disturbi oculari. Raro: nevrite ottica retrobulbare dose-dipendente (offuscamento della visione, dolore oculare, daltonismo, perdita della visione). Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Non comune: dolori addominali, perdita di appetito, nausea e vomito, anoressia. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, orticaria,rash. Alterazioni renali e delle vie urinarie. Non comune: iperuricemia che puo' evolvere in artrite gottosa acuta (brividi; dolore e gonfiore alle articolazioni, soprattutto dell'alluce, della caviglia o del ginocchio; pelle tirata e calda a livello delle articolazioni interessate). Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Raro: ipersensibilita' (rash cutaneo, febbre, dolore articolare), reazioni anafilattiche.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOIl trattamento deve essere considerato caso per caso e potrebbe essere somministrato solo se il potenziale beneficio per la madre supera ilpotenziale rischio per il feto. Rifampicina: non e' stato evidenziatoalcun aumento nel tasso di malformazioni fetali. Attraversa la placenta. Durante le ultime settimane di gravidanza puo' causare emorragia postnatale nella madre e nel neonato. Tossicita' riproduttiva a dosaggi>=150 mg/kg. Isoniazide: non e' stata osservata una maggiore frequenza delle malformazioni congenite rispetto alla frequenza prevista in una popolazione normale. Attraversa la placenta e puo' esercitare effetti neurotossici sul bambino. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Pirazinamide: non stati condotti studi di tossicita' riproduttiva sugli animali. Non e' noto se possa causare danni fetali se somministrata a donne in gravidanza. Etambutolo: attraversa laplacenta e nel plasma fetale puo' raggiungere concentrazioni di circail 30% delle concentrazioni plasmatiche materne. I limitati dati clinici riguardanti l'esposizione in gravidanza non evidenziano nell'uomo un aumento del tasso di malformazioni fetali. Gli studi sugli animali hanno mostrato una potenziale teratogenicita'. In caso di esposizione durante il terzo trimestre, si raccomanda la somministrazione orale alla madre di fitomenadione (vitamina K), durante l'ultimo mese di gravidanza e la somministrazione neonatale immediatamente dopo il parto, perche' la rifampicina puo' provocare emorragia materna o neonatale. E' raccomandata durante la gravidanza una integrazione di piridossina (vitamina B6), poiche' l'isoniazide potrebbe esercitare effetti neurotossici sul bambino. Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo passano nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti avversi sui lattanti. L'allattamento al seno, comunque, deve essere evitato, data la possibilita' teorica di effetti neurotossici dovuti a isoniazide ed etambutolo.

Trattamento iniziale della tubercolosi.

Ipersensibilita' nota o sospetta alla rifampicina, all'isoniazide, alla pirazinamide, all'etambutolo cloridrato e/o a uno qualsiasi degli eccipienti. Anamnesi di epatite indotta da farmaco e patologie epaticheacute, indipendentemente dall'origine. Porfiria. Artrite gottosa acuta. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Uso concomitante con voriconazolo e inibitori delle proteasi, eccetto ritonavir, se somministrato al dosaggio pieno o 600 mg due volte al giorno.

I pazienti con acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta devono assumere i quattro principi attivi separatamente, al fine di facilitare l'aggiustamento della dose di isoniazide. Deve essere sospesoimmediatamente se si verificano reazioni di ipersensibilita' acuta grave, quali trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi di tipo asmatico, shock o insufficienza renale, in quanto questi sono effetti collaterali che la rifampicina puo' provocare in casi eccezionali e i pazienti che sviluppano tali reazioni non devono essere mai piu' trattati con rifampicina. Deve essere sospeso se compaiono altri segni di ipersensibilita' quali febbre o reazioni cutanee e, per ragioni di sicurezza, il trattamento non deve essere continuato o ripreso. Deve essere utilizzato con cautela in pazienti con difetti della vista. Bisogna raccomandare l'esecuzione di esami oculari, inclusa acutezza visiva, discriminazione dei colori e campo visivo, prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento, soprattutto se si impiegano dosaggi elevati. Non va somministrato ai bambini di eta' inferiore a 8 anni, per via del rischio di aspirazione e per la presenza di etambutolo cloridrato. Non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg. Ai pazienti va fornita l'inforamzione di evitare l'interruzione del trattamento. Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo sono metabolizzati nel fegato e livelli di transaminasi elevati, sopra il limite superiore allanorma (ULN), si riscontrano comunemente. La disfunzione epatica che puo' evidenziarsi nelle prime settimane di trattamento ritorna solitamente entro i valori normali spontaneamente, senza interruzione e di solito entro il terzo mese. Ittero clinico o evidenze di epatite sono rari sebbene si verifichino comunemente lievi aumenti degli enzimi epatici. I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela e occorre effettuare un attento controllo della funzionalita', soprattutto della transaminasi glutammico-piruvica (SGPT/ALAT) e della transaminasi glutammico-ossalacetica sieriche (SGOT/ASAT), prima della terapia, ripetendo tale controllo a intervalli settimanali o quindicinali anche durante il trattamento. Deve essere sospeso se compaiono segnali di danno epatocellulare. Si raccomanda l'interruzione del trattamento con isoniazide in presenza di ittero clinico o di transaminasi superiori a 3 volte il limite ULN (limite superiore della norma), e il farmaco deve essere sostituito da formulazioni contenenti i componenti singoli di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato, al fine di facilitare il trattamento di queste condizioni cliniche. E' raccomandata l'interruzione se la funzionalita' epatica non ritorna normale o se le transaminasi superano di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). L'uso di isoniazide nei pazienti affetti da patologie croniche del fegato deve essere attentamente monitorato, in quanto possono insorgere gravi epatiti, talvolta letali, anche dopo molti mesi di trattamento. Epatotossicita' associata alla terapia con isoniazide (che si ritiene dovuta al metabolita diacetilidrazina) e' rara nei pazienti fino a 20 anni di eta', ma diventa piu' comune con l'aumentare. L'incidenza di epatotossicita' grave puo' essere minimizzata attraverso un attento monitoraggio della funzionalita' epatica, in relazione alla comparsa di sintomi prodromici quali senso di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Alla comprasa di talisintomi il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Nei pazienti con patologia epatica cronica, cosi' come negli alcolisti cronici e nei pazienti denutriti, i benefici terapeutici del trattamento conquesto medicinale devono essere valutati rispetto ai possibili rischi. Qualora si consideri necessario puo' risultare importante modificareil dosaggio dei principi attivi che pero' devono assolutamente esseresomministrati separatamente. Per pazienti denutriti o anziani, puo' essere utile un'integrazione di piridossina (vitamina B6). Deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr 30-60 ml/min). Pirazinamide ed etambutolo devono essere utilizzati concautela in pazienti con anamnesi di Gotta; deve essere effettuato il controllo regolare dell'acido urico nel siero e, in caso di artrite gottosa, il trattamento deve essere sospeso. La rifampicina deve essere definitivamente interrotta se si evidenziano trombocitopenia o porporae la possibilita' che la pirazinamide abbia un effetto indesiderato sul tempo di coagulazione del sangue o sull'integrita' vascolare deve essere tenuta in considerazione nei pazienti con emottisi. E' stata evidenziata una maggiore difficolta' nel controllo del diabete mellito quando a questi pazienti si somministrata isoniazide. I pazienti affettida disturbi convulsivi devono essere tenuti sotto stretta osservazione per via degli effetti neurotossici dell'isoniazide e dell'etambutolocloridrato. Occorre osservare cautela nei soggetti affetti da con nevrite periferica o ottica. L'uso di piridossina (vitamina B6) puo' prevenire o ridurre la neuropatia dovuta al trattamento con isoniazide, soprattutto negli anziani e in pazienti denutriti. Devono essere utilizzati mezzi contraccettivi supplementari non ormonali, per impedire la possibilita' di una gravidanza durante il trattamento. I pazienti devono astenersi dal consumo di alcool. La rifampicina e' un potente induttore del sistema del citocromo P450 e puo' aumentare il metabolismo deifarmaci somministrati contemporaneamente, con conseguenti livelli plasmatici subterapeutici e mancanza di efficacia. I farmaci eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere utilizzati contemporaneamente a questo solo se i livelli plasmatici o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio puo' essere adeguatamente. Deve essere evitata la contemporanea somministrazione con: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir.