Uso orale. Si raccomanda che il farmaco venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino, ma puo' essere assunto indipendentemente dai pasti, perche' l'assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilita'. Il medicinale deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti: la dose deveessere individualizzata in accordo con il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa. La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide e' solitamente raccomandatadopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli. Il trattamento deve essere iniziato al piu' basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose puo' essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioni particolari Pazienti trattati con diuretici: Si raccomanda cautela nei pazienti gia' in trattamento con diuretici, poiche' si puo' verificare ipotensione dopo l'inizio del trattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento. Pazienti con funzionalita' renalecompromessa: il farmaco e' controindicato in pazienti con grave insufficienza renale a causa della presenza di idroclorotiazide (CLcr CONSERVAZIONENon conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.AVVERTENZEGravidanza: la terapia con ACE inibitori o con AIIRA non deve essere iniziata. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento dell'ACE inibitore/AIIRA. Se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa. Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione: pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione. Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina- angiotensina-aldosterone ed e' necessario un monitoraggio della pressione in caso di: ipertensione grave; insufficienza cardiaca congestizia scompensata; ostacoloemodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; deplezione di fluidi o di sali; cirrosi epatica e/o ascite; interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. Si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezionedi sali prima di iniziare il trattamento. Chirurgia: se possibile, siraccomanda di interrompere il trattamento un giorno prima dell'intervento chirurgico. Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta: la fase iniziale del trattamento richiedeun'attenta supervisione medica. Iperaldosteronismo primario: l'associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta; se l'associazione viene usata, e' necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Monitoraggio della funzionalita' renale: deve avvenire prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. C'e'il rischio di un danneggiamento della funzionalita' renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Compromissione della funzionalita' renale: le tiazidi possono precipitare l'uremia. Si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalita' renale, come indicato da un aumento dell'azotemia, e'necessaria un'attenta rivalutazione della terapia, e si deve prenderein considerazione la sospensione della terapia diuretica. Sbilancio elettrolitico: si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Tuttavia, la terapia concomitante con ramipril puo' ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia e' maggiore in pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, che ricevono inadeguato supplemento di elettroliti e in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH. La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l'inizio del trattamento. Se si evidenziano bassi livelli di potassio, ne e' richiesta la correzione. Si puo' verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio inizialmente puo' essere asintomatica, e pertanto e' essenziale unmonitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere piu' frequente in pazienti anziani e cirrotici. Le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che puo' determinare ipomagnesemia. Iperkaliemia: e' stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di eta' >70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. E' raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico. Encefalopatia epatica: le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici possono causare encefalopatia epatica; il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia: idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e puo' causare ipercalcemia. Puo' interferire con i test per la funzionalita' paratiroidea. Angioedema: sono stati segnalati casi in pazienti in trattamento con ACE inibitori; il farmaco deve essere interrotto e deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solodopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori e' stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti: la probabilita' e la gravita' di reazioni anafilattiche o anafilattoidi sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione del medicinale. Neutropenia/agranulocitosi: sono state osservate raramente ed e' stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare ilnumero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio piu' frequente nella fase iniziale del trattamento, in pazienti con disfunzione renale, nei pazienti con patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico. Atleti: idroclorotiazide puo' determinare positivita' ai test anti-doping. Effetti metabolici ed endocrini: la terapia puo' compromettere la tolleranza al glucosio. In pazienti diabeticipuo' essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o deifarmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente puo' divenire manifesto. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti si puo' verificare iperuricemia o si puo' manifestare una gotta conclamata. Tosse: tipicamente, la tosse e' non produttiva, persistente esi risolve con l'interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Altri: si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza pregressa allergia o asma bronchiale. E' stata segnalata lapossibilita' di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico. Questomedicinale contiene lattosio monoidrato.INTERAZIONIAssociazioni controindicate: trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densita' permezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi. Se e' richiesto questo tipodi trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisidifferenti o una classe di antipertensivi differente. Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell'Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): puo' verificarsi iperkaliemia, quindi e' richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina):si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione. Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda ilmonitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche. Sali di litio: l'escrezione di litio puo' essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicita' del litio puo' essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L'uso concomitante di diuretici tiazidici puo' aumentare il rischio di tossicita' del litio e potenziare il rischio gia' incrementato della tossicita' del litio con gli ACE inibitori. L'associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non e' pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide puo' attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co- somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto. FANS ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS puo' portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalita' renale e ad un aumento della kaliemia. Anticoagulanti orali: l'effetto degli anticoagulanti orali puo' essere diminuito dall'uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantita' di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o chediminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicita' proaritmica puo' essere aumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Metildopa: possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si puo' prevedere un aumento della concentrazione sierica dicalcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi e' il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l'uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina: idroclorotiazide e' escreta nel tubulo distale, e riduce l'escrezione di penicillina. Chinino: idroclorotiazide riduce l'escrezione di chinino. Vildagliptin: un aumento di incidenza di angioedema e' stato riscontrato in pazienti che assumono inibitori dell'enzima di conversione e vildagliptin. La maggior parte degli eventi e' stata di moderata gravita' e si e' risolta con il trattamento in corso con vildagliptin.EFFETTI INDESIDERATIPatologie cardiache. Non comune: ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico; non nota:infarto del miocardio. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: diminuzione del numero di globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine; non nota: depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi. Patologie del sistema nervoso. Comune:cefalea, capogiri; non comune: vertigini, parestesia, tremore, disordini dell'equilibirio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia; non nota: ischemia cerebrale quale ictus ischemico transitorio, alterazioni delle capacita' psicomotorie, parosmia. Patologie dell'occhio. Non comune: disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite; non nota: xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide.Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito; non nota: danni all'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Comune: tosse secca non produttiva, bronchite; non comune: sinusite, dispnea, congestione nasale; non nota: broncospasmo con aggravamento dell'asma, peggioramento della psoriasi, alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovute a idroclorotiazide. Patologie gastrointestinali. Non comune: infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi, gengivite dovuta a idrocloretiazide; molto raro: vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell'addome, secchezza delle fauci; non nota: pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportate molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino, scialoadenite dovuta a idroclorotiazide. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.Non comune: angioedema (in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta all'angioedema puo' avere esito fatale), dermatite psoriasi forme, iperidrosi, rash in particolare maculopapulare, prurito, alopecia; non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicosi, esantema o anantema pemfigoide o lichenoide, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: mialgia; non nota: artralgia, spasmi muscolari, debolezza, muscolare, rigidita' muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell'uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide; non comune: anoressia, diminuzione dell'appetito, diminuzione della kaliemia e sete dovutia idroclorotiazide; molto raro: aumento della kaliemia dovuta a ramipril; non nota: diminuzione della sodiemia, glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide. Patologie vascolari. Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate; non nota: trombosi nel contestodi una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento, astenia; non comune: dolore al petto, piressia. Disturbi del sistema immunitario.Non nota: reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppute reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite colestatica o citolitica (l'esito fatale e' stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata, calcoli colecisti dovuti a idroclorotiazide; non nota: insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: impotenza erettile transitoria; non nota: diminuzione della libido, ginecomastia. Disturbi psichiatrici. Non comune: umore depresso, apatia, ansieta', nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza; non nota: stato confusionale, irrequietezza, disturbidell'attenzione.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOL'uso del farmaco non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre. L'evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziareuna terapia alternativa. E' noto che nella donna l'esposizione ad ACEinibitori/AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesse verificarsi un'esposizionead un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, puo' causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide puo' ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno utero-placentare. Il medicinale e' controindicato durante l'allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantita' tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se vengono somministrate dosi terapeutiche. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l'uso del ramipril durante l'allattamento, ed e' da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide e' escreta nel latte umano. L'assunzione di tiazidi durante l'allattamento in madri che allattano e' stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilita' alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilita' di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati,si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia, considerando l'importanza della terapia per la madre.