I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle utilizzatrici di differenti preparazioni di TOS. Disordini del sistema nervoso: mal di testa, emicrania, vertigini, sintomi di ansieta'/depressione, fatica. Apparato gastrointestinale: dispepsia, gonfiore, nausea, vomito, dolore addominale. Cute ed annessi: rash, diverse patologie della pelle (prurito, eczema, orticaria, acne, irsutismo, perdita dei capelli). Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: variazioni nel sanguinamento vaginale e anormali sanguinamenti o flussi, sanguinamento da rottura, spotting (sanguinamenti irregolari che di solito diminuiscono durante il trattamento continuo), dismenorrea, variazioni nella secrezione vaginale, sindrome simil-premestruale, dolore al seno, tensione o ingrossamento del seno. >>Carcinoma mammario. Sulla base dei risultati forniti da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato contro placebo, il Women's Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l'aumentaredella durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una TOS. Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologicoMillion Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95%IC 1,21-1,49) e 1,30 (95%IC 1,21-1,40). Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario piu' elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni. Il MWS indica che, rispetto a pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l'impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche e' stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88 - 2,12) rispetto all'uso di soli estrogeni (RR = 1,30; 95%IC: 1,21 - 1,40) o tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25 - 1,68). Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 - 1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (ECE + MPA) in tutte le pazienti rispetto al placebo. In base all'incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verra' diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni. Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso o hanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in piu' sara', per pazienti in terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni, tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo e tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo. Invece, per i pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazioni estro-progestiniche, il numero di casi in piu' sara' tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo e tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo. Secondo lestime del WHI, dopo 5,6 anni di follow-up di pazienti di eta' compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulteriori casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero riconducibili a TOS a base di associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA) per 10.000 anni/donna. In base ai calcoli effettuati sui dati emersi dallo studio si stima che per 1000 donne del gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni; per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazioni estro-progestiniche (ECE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sara' tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo. Il numero di ulteriori casi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva e' molto simile per le donne che iniziano il trattamento indipendentemente dall'eta' in cui iniziano (tra i 45 e i 65 anni). >>Carcinoma dell'endometrio. Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell'endometrio aumenta con l'aumentare della durata della terapia con estrogeni non contrastati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio di carcinoma dell'endometrio e' per le donne che non fannouso di TOS: si prevede una diagnosi di carcinoma dell'endometrio a circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di eta'. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l'aumento riportato del rischio di carcinoma dell'endometrio in pazienti che assumono TOS a basedi estrogeni non contrastati e' da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L'aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio. >>Altre reazioni avverse riportate in associazione al trattamento estrogeno/progestinico. Sono stati riportati casi di neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, ad esempio tumore endometriale; tromboembolia venosa, vale a dire trombosi venosa profonda agliarti inferiori o in zona pelvica e embolia polmonare, e' piu' frequente tra le utilizzatrici della TOS che in quelle che non la utilizzano.Inoltre sono stati riposttai casi di infarto miocardico e ictus, malattia della colecisti, disturbi cutanei e sub cutanei (cloasma, eritemamultiforme, eritema nodoso porpora vascolare), probabile demenza.

Disturbi della postmenopausa, come vampate di calore, crisi di sudorazione, insonnia, stati depressivi, cefalea, vertigini.

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato. Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale). Perdita ematica genitale non diagnosticata. Iperplasia endometriale non trattata. Episodi precedenti o in atto di tromboembolia venosa idiopatica (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Tromboemboliaarteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico). Epatopatia acuta o pregressa fino a quando i test di funzionalita' epatica non siano tornati a valori normali. Porfiria. Ipersensibilita' nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti.

Lattosio monoidrato, amido di mais, povidone 25, talco, magnesio stearato, saccarosio, povidone 90, macrogol 6000, calcio carbonato, cera E, glicerolo 85%, titanio diossido, indigo carmine.

Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS dovrebbe essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualita' della vita. Durante il trattamento, eseguire di controlli medici periodici. Eseguire gli esami, compresa la mammografia, in base alle procedure di screening convenzionali. Nel caso una delle seguenti condizioni sia e/o sia stata presente, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, seguire attentamente la paziente, considerando che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento: leiomioma o endometriosi, anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche, fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ipertensione, epatopatie, diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare, colelitiasi, emicrania o cefalea grave, lupus eritematoso sistemico, anamnesi d'iperplasia endometriale, epilessia, asma, otosclerosi. Sospendere immediatamente in caso di controindicazione, ittero o deterioramento della funzione epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, insorgenza di cefalea di tipo emicranico, gravidanza. Il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale e' aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. L'aggiunta di un progestinico di almeno 12 giorni per ciclo nelle donne non isteroctomizzate riduce di molto questo rischio. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante iprimi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione, investigare le cause di tali fenomeni, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. La stimolazione estrogena senza somministrazione di progestinico puo' condurre ad una trasformazione pre-maligna o maligna dei focolai residui di endometriosi. Pertanto, l'aggiunta di progestinici alla terapia estrogeno-sostitutiva dovrebbe essere considerata nelle donne che sono state sottoposte ad isterectomia per endometriosi nel caso accertato di endometriosi residua. Il rischio di carcinoma mammario aumenta nelle donne che assumono per diversi anni estrogeni, associazioni estro-progestiniche o tibolonecome TOS. In tutte le TOS, l'eccesso di rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento ed aumenta con la durata dell'assunzione, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo 5) dopo la sospensione del trattamento. Il rischio relativo di carcinoma mammario nella TOS con estrogeni coniugati equini (CEE) o estradiolo (E2) e' risultato maggiore in caso di aggiunta di un progestinico. Il preparato per la terapia combinata continua a base di estrogeno coniugato equino in associazione con medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) e' stato messo in relazione con tumori mammari di dimensioni leggermente superiori e che presentavano metastasi linfonodali locali con maggiore frequenza rispetto al placebo. La TOS, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumenta la densita' delle immagini mammografiche. La TOS e' associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV). Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finche' non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, considerare come controindicato l'uso di TOS. Le donne gia' in trattamentocon anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio- rischio della TOS. Il rischio di TEV puo' essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi maggiorio chirurgia maggiore. Porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV postoperatorio. Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell'intervento. Non riprendere la TOS se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Se si sviluppa TEV dopo l'inizio della terapia il farmaco dovrebbe essere sospeso. Non si evidenzia alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). E' possibile un aumento del rischio di morbilita' cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio generale. Per altri tipi di TOS esistono solo dati limitati da studi randomizzati controllati riguardanti i possibili effetti su morbilita' e mortalita' cardiovascolare. E' pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti. Il rischio di ictus ischemico aumenta in donne sane durante trattamento continuo con estrogeni coniugati combinati con MPA. In alcunistudi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) di TOS con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad unaumentato rischio di carcinoma ovarico. Non e' certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli. Poiche' l'assunzione di estrogeni puo' comportare una ritenzione di liquidi, tenere sotto controllo le pazienti affette da alterata funzionalita' renale o cardiaca. Tenere sotto stretto controllo le pazienti con insufficienza renale terminale, dato che si puo' prevedere un aumento della concentrazione ematica delprincipio attivo. Seguire attentamente le donne con ipertrigliceridemia familiare preesistente poiche' in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatiti. Gli estrogeni aumentano i livelli della proteina chelega gli ormoni tiroidei (TBG), il che comporta un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato come iodio legato alla proteina(PBI), dei livelli di T4 o dei livelli di T3. L'uptake su resina di T3 e' ridotto in quanto riflette l'aumento di TBG. Le concentrazioni diT4 e T3 liberi risultano inalterate. Altre proteine leganti possono essere aumentate nel siero, cioe' la globulina che lega i corticosteroidi (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumentata concentrazione plasmatica rispettivamente di corticosteroidi ed ormoni sessuali. Le concentrazioni dell'ormone libero o biologicamente attivo sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). Non esistono prove conclusive relative al miglioramento della funzione cognitiva. Si riporta un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata continua a base di CEE e MPA dopo i 65 anni. Contiene lattosio e saccarosio.