Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori e' spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso contemporaneo di molti altri farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa. Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (>=1/10), comune (>= 1/100,< 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>=1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). >>Patologie cardiache. Comune: ischemia dell'arteria coronaria, tachicardia; Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati; Raro: versamento pericardico; Molto raro: ecocardiogramma alterato. >>Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell'ematocrito; Non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia; Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia. >>Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; Comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacita' discrivere, disturbi del sistema nervoso; Non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia; Raro: ipertono; Molto raro: miastenia. >>Patologie dell'occhio. Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all'occhio; Non comune:cataratta; Raro: cecita'. >>Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; Non comune: ipoacusia; Raro: sordita' neurosensoriale; Molto raro: compromissione dell'udito. >>Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione; Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma; Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.>>Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea; Comune:condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazionee perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell'amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; Raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica. >>Patologie renali e urinarie. Molto comune: alterazione della funzionalita' renale; Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica; Molto raro: nefropatia, cistite emorragica. >>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazione; Non comune: dermatite, fotosensibilita'; Raro: necrolisi epidermica tossica; Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson. >>Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti,dolore alla schiena; Non comune: artropatie. >>Patologie endocrine. Raro: irsutismo. >>Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia; Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia. >>Infezioni e infestazioni: come e' ben noto per altri potenti farmaci immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus sono frequentemente a rischio di infezioni. Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Casi di nefropatia associata al virus BK, come anche casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori. >>Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: disfunzione da trapianto primario, tumori benigni, maligni e non specificati. I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio dicomparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati riportati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.>>Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; Comune: emorragia,eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock. >>Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea; Non comune: compromissione della funzionalita' multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalita', aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso; Raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, diminuzione della mobilita', ulcera; Molto raro: aumento del tessuto adiposo. >>Disturbi del sistema immunitario. >>Patologie epatobiliari. Comune: alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; Raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica; Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare. >>Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. >>Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; Comune: ansia,stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali;Non comune: disturbi psicotici.

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapiantoallogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.

Ipersensibilita' a tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilita' ad uno qualsiasi degli eccipienti in particolare all'olio di ricino poliossidrilato idrogenato o a composti strutturalmente correlati.

Olio di ricino poliossidrilato idrogenato, etanolo anidro.

Durante il periodo iniziale post trapianto e' richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significativedevono essere prese in considerazione modifiche al regime immunosoppressivo. L'assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia a causa del rischio di interazioni che portano alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla ridotta efficacia clinica di tacrolimus. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi. La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed e' necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina. In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili,dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici inpresenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto piu' alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in eta' pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di sviluppo di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio, oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus puo' causare ilprolungamento dell'intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades des Pointes. Si raccomanda di usare cautela nell'utilizzo del farmaco nei pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell'Intervallo QT. E' stato riportato che pazienti trattati hanno sviluppato malattie linfoproliferative associate ad infezione da EBV. I pazienti trasferiti al trattamento con il farmco non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario. E' stato riportato che bambini molto piccoli (< 2anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Pertanto, in questo gruppo di pazienti,prima di iniziare il trattamento, occorre indagare il quadro sierologico relativo all'EBV-VCA. Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono quindi di per se' indicative di malattielinfoproliferative o di linfoma. E' stato riportato che pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica. Se la PRESviene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e l'immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo che le opportune misure sono state adottate. I pazienti trattati con immunosoppressori, sono esposti a un maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC. Tali infezioni sonospesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o addirittura fatali che il personale medico deve tenere in considerazione nei pazienti con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. Come con altri farmaci immunosoppressivi, che hanno in se' il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, non e' noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria. La soluzione ricostituita puo'causare irritazione al sito di iniezione se somministrata accidentalmente per via intra-arteriosa o perivasale. Contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato ritenuto fattore scatenante di reazioni anafilattoidi. E' necessario usare quindi cautela nei pazienti a cui sono stati precedentemente somministrati, per via endovenosa o per infusione,preparati contenenti derivati dell'olio di ricino poliossidrilato idrogenato e nei pazienti con predisposizione allergica. Il rischio di anafilassi puo' essere ridotto con infusione lenta o con precedente somministrazione di antiistaminico. Si deve inoltre tenere in considerazione il contenuto di etanolo (638 mg per ml).