Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati gastrointestinali, ematologici e neurologici. Complessivamente, questi eventi avversi sono stati piu' frequenti e gravi quando e' stato associato l'oxaliplatino conil 5-FU/AF, rispetto a quelli osservati con il solo 5-FU/AF. Le frequenze degli eventi avversi riportate nella tabella seguente derivano dastudi clinici sul trattamento della malattia metastatica e come adiuvante e dall'esperienza post-marketing. Molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, <= 1/10), non comune (> 1/1000, <= 1/100), raro (> 1/10000, <= 1/1000), molto raro (<= 1/10000) comprese segnalazioni isolate. Infezioni e infestazioni. MC: infezione; C: neutropenia febbrile/sepsi neutropenica, rinite, infezione delle vie respiratorie. Patologie del sistema emolinfopoietico. MC: anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia; R: trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario. MC: allergia/reazione allergica. Disordini del metabolismo e della nutrizione. MC: anoressia, alterazioni della glicemia, ipokalemia, alterazioni della natriemia; C: disidratazione; NC: acidosi metabolica. Disturbi psichiatrici. C: depressione, insonnia; NC: nervosismo. Patologie del sistema nervoso. MC: neuropatia sensoriale periferica, cefalea, disturbi del sensorio, alterazionedel gusto; C: capogiri, neurite motoria, meningismo; R: disartria. Patologie dell'occhio. C: congiuntivite, visione anormale; R: diminuzione transitoria dell'acuita' visiva, alterazioni del campo visivo; neurite ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. NC: ototossicita';R: sordita'. Patologie vascolari. MC: epistassi; C: emorragie, tromboflebiti profonde, embolia polmonare, emorragia rettale, vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. MC: dispnea, tosse; C: dolore al torace, singhiozzo; R: infezione polmonare interstiziale, fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. MC: diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stipsi; C: dispepsia, reflusso gastroesofageo; NC: ileo, ostruzione intestinale; R: colite, compresa la diarrea da Clostridium difficile; MR: pancreatite. Patologie epatobiliari. MC: aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, aumento dei valori LDH, aumento degli enzimi epatici; MR: sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. MC: alterazioni cutanee, alopecia; C: esfoliazione cutanea (per es. sindrome mani e piedi), rash eritematoso, aumento dellasudorazione, disordini ungueali. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. MC: lombalgia; C: artralgia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. C: disuria, anomala frequenza della minzione, aumento della creatinina, ematuria; MR: nefropatia acuta tubulo-interstiziale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sededi somministrazione. MC: febbre, affaticamento, astenia, dolore, aumento di peso; reazioni al sito dell'iniezione; C: perdita di peso. Sonoindicati la profilassi e/o il trattamento con farmaci antiemetici potenti. Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l'oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile. Incasi isolati, e' stata riportata la comparsa di pancreatite. Sistema nervoso: la tossicita' dose-limitante dell'oxaliplatino e' neurologica. Consiste in una neuropatia sensitiva periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremita' con o senza crampi, spesso scatenate dal freddo. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli somministrati. La comparsa di dolore e/o di disordini funzionali necessitano, a seconda della durata dei sintomi, un aggiustamento della dose o addirittura l'interruzione del trattamento. Tali disordinifunzionali comprendono difficolta' ad eseguire movimenti fini e sono la possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio dicomparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m^2e' circa del 10 %, mentre e' circa del 20 % per una dose cumulativa di 1020 mg/m^2. Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente alla sospensione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento, nell'87% dei pazienti i sintomi eranolievi o assenti. Dopo un periodo di follow-up fino a 3 anni, circa il3% dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensita' moderata o parestesie che potevano interferire con le attivita'funzionali. Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali acute. Queste iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso compaiono con l'esposizione al freddo. Si manifestano solitamente come parestesie, disestesie e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell'1-2% dei pazienti ed e' caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o di dispnea/senso di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di difficolta' respiratoria o di laringospasmo o broncospasmo. Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Sporadicamente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmi mandibolari/muscolari/contrazionimuscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, disturbi della coordinazione/dell'andatura/dell'equilibrio, senso di restrizione/pressione/disturbi/dolore alla gola o al torace. E' inoltre possibile che disfunzioni del nervo cranico siano associate o anche manifestarsi come evento isolato come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, talvoltadescritte come paralisi delle corde vocali, anomala sensazione alla lingua o disartria. Durante il trattamento con oxaliplatino, sono statiriportati altri sintomi neurologici, quali perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riportati casi isolati di neurite ottica. Reazioni allergiche. Alterazioni del sistema epatobiliare: sono state riportate sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato, conosciuta anche come malattia venoocclusiva epatica, oppure manifestazioni patologiche collegate a questo disturbo epatico, tra cui la peliosi epatica, l'iperplasia nodulare rigenerativa, la fibrosi perisinusoidale. E' possibile l'insorgenza di manifestazioni cliniche come l'ipertensione portale e/o un aumento delle transaminasi. Disturbi renalie delle vie urinarie: nefropatia tubulo-interstiziale acuta che si e'sviluppata fino all'insufficienza renale.

L'oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e con l'acido folinico (AF) e' indicato nel: trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadi o III (stadio C secondo Duke) dopo resezione completa del tumore primitivo; trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico.

Ipersensibilita' al principio attivo o a qualcuno degli altri eccipienti; allattamento; mielosoppressione antecedente l'inizio della terapia, evidenziata in condizioni basali da neutrofili <2x10^9 /l e/o contapiastrinica <100x10^9 /l; neuropatia sensoriale periferica con incapacita' funzionale antecedente l'inizio della terapia; funzionalita' renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Lattosio monoidrato.

L'oxaliplatino va impiegato solo nei reparti specialistici di oncologia e va somministrato sotto il controllo di un medico esperto. A causadelle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con moderatacompromissione della funzione renale, la somministrazione va presa inconsiderazione solo dopo adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente. In questa situazione, la funzione renale va strettamente monitorata e la dose va modificata a seconda della tossicita'. I pazienti con una storia di reazioni allergiche ai composti del platino, vanno monitorati al fine di riconoscere i sintomi di un'allergia. Nel caso di una reazione simil-anafilattica all'oxaliplatino, l'infusione va immediatamente interrotta e va iniziato un adeguato trattamento sintomatico. E' controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino. In caso di stravaso di oxaliplatino, l'infusione va immediatamente interrotta e va iniziato il trattamento sintomatico locale di routine. La tossicita' neurologica dell'oxaliplatino va attentamente monitorata, specialmente quando viene somministrato assieme ad altri farmaci con tossicita' neurologica specifica. Va condotto un esame neurologico prima di ciascuna somministrazione e, successivamente, a intervalli regolari. Nei pazienti che sviluppano una disestesia faringolaringea acuta durante o nelle ore successive all'infusione della durata di2 ore, l'infusione successiva di oxaliplatino va somministrata in 6 ore. Se compaiono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose di oxaliplatino, basati sulla durata e sulla gravita' dei sintomi stessi: se i sintomi durano piu' a lungo di sette giorni e si rivelano preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m^2 (nel trattamento della malattia metastatica) e a 75 mg/m²: (come adiuvante). Se le parestesie, senza compromissione funzionale, persistono fino al ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m^2(nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m^2 (come adiuvante). Se le parestesie con compromissione funzionale persistono finoal ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino va interrotto. Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con oxaliplatino, puo' essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia. I pazienti vanno informati sulla possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensitiva periferica dopo la conclusione del trattamento. Parestesie localizzate di grado moderato o che possonointerferire con le attivita' funzionali, possono persistere fino a 3 anni dopo la conclusione del trattamento adiuvante. La tossicita' gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica la profilassi o il trattamento antiemetico. Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l'oxaliplatino viene somministratoin associazione con il 5-fluorouracile. In casi isolati, e' stata riportata la comparsa di pancreatite. Se compare tossicita' ematologica, la somministrazione del ciclo successivo di terapia va posticipata, fino a quando i valori ematologici non rientrino nei livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo, va effettuatoun esame emocromo citometrico completo con formula leucocitaria. I pazienti vanno adeguatamente informati sul rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatinoe 5-fluorouracile, in modo che possano rivolgersi immediatamente al proprio medico curante per un'appropriata gestione di questi problemi. Se compare mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo va rinviato fino a che la mucosite/stomatite non regrediscaal grado 1 e/o fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunga ilvalore >= 1.5 x 10^9 /l. Per l'oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (con o senza l'acido folinico), vanno applicati gli abituali aggiustamenti posologici in caso di tossicita' da 5-fluorouracile. Alla comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3-4 (neutrofili < 1,0 x 10^9 /l), di trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine < 50 x 10^9 /l), la dose di oxaliplatino va ridotta da 85 mg/m^2 a 65 mg/m^2 (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m^2 (come adiuvante), insieme alle riduzioni di dose richieste per il 5-fluorouracile. In caso di risultati anomali dei test di funzionalita' epatica o di ipertensione portale non dovuta alle metastasi epatiche, si consideri la possibilita' che si manifestino, molto raramente, casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti. Nel caso di comparsa di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari all'esame radiologico, l'oxaliplatino va sospeso fino a quando ulteriori indagini polmonari non escludano la presenza di una malattia polmonare interstiziale. In studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino. Per questa ragione i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino vengono avvisati di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione e vengono invitati ad informarsi circa la conservazione dello sperma prima di sottoporsi al trattamento, dato che l'oxaliplatino puo' causare un'infertilita' potenzialmente irreversibile. Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono far uso di un efficace metodo contraccettivo. Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi (per le donne) e 6 mesi (per gli uomini) dopo la sua sospensione.