Frequenza eventi avversi: molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100 a =1/1.000 a =1/10.000 a GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOLa somministrazione di metotrexato e' controindicata in gravidanza. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione. Il metotrexato ha dimostrato un effetto teratogeno nell'uomo e sono stati inoltre segnalati casi di morte fetale e/o anomalie congenite. L'esposizione di un numero limitato di donne in stato di gravidanza ha fatto registrare un'aumentata incidenza delle malformazioni, mentre quando lasomministrazione del metotrexato e' stata interrotta prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Nelle donne in eta' fertile la possibilita' di una gravidanza in atto deve essere esclusa con certezza tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio l'esecuzione di un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia. E' necessario pertanto che durante la somministrazione del metotrexato lepazienti di sesso femminile evitino il concepimento e che tutti i soggetti in eta' fertile facciano uso di efficaci metodi contraccettivi durante e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato. Qualora, tuttavia, si verifichi una gravidanza durante il periodo di trattamento, occorre consultare un medico sui possibili rischi di effetti dannosi per il bambino associati alla terapia con metotrexato. Poiche' il metotrexato puo' essere genotossico, e' consigliabileche tutte le donne che desiderano avviare una gravidanza, effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica, possibilmente gia' prima dell'inizio del trattamento, mentre i soggetti di sesso maschile devono valutare la possibilita' di conservazione dello sperma primadell'inizio della terapia. Poiche' il metotrexato passa nel latte materno e puo' avere effetti tossici sul lattante, la sua somministrazione e' controindicata per tutto il periodo dell'allattamento. Qualora sirenda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell'avvio della terapia.

Trattamento di diverse patologie tumorali quali leucemia linfatica acuta (LLA), carcinoma della mammella e osteosarcoma.

Ipersensibilita' al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza epatica; abuso di alcol; insufficienza renale; discrasieematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o significativa anemia; gravi infezioni acute o croniche, quali tubercolosi e HIV; ulcerazioni del cavo orale e accertata ulcera gastrointestinale in fase attiva. contemporanea vaccinazione con vaccinivivi.

Sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Deve essere considerato che i dosaggi superiori a 20 mg/settimana possono associarsi ad un significativo aumento della tossicita' e in particolare della soppressione midollare. E' stato documentato che nell'uomo il metotrexato e' causa d'infertilita', oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea, sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la conclusione della stessa e puo' inoltre avere effetti embriotossici ed indurre aborti e malformazioni fetali. In considerazione di questi effetti, pertanto, e' necessario che con i pazienti ineta' fertile siano discussi i possibili rischi di conseguenze sulla riproduzione. Prima dell'avvio della terapia o alla ripresa della stessa dopo un periodo d'interruzione: esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalita' renale. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite. Durante la terapia: se il farmaco viene somministrato ad un dosaggio piu' elevato, valutare la possibilita' d'intensificare il monitoraggio. La soppressione dell'emopoiesi indotta dal metotrexato puo' manifestarsi in maniera improvvisa e a dosaggi apparentemente sicuri. Nell'eventualita' di qualsiasi calo significativo della conta piastrinica o leucocitaria, e' necessario interrompere immediatamente il trattamentoe instaurare una terapia di supporto adeguata. Nei soggetti sottoposti a concomitante terapia ematotossica devono essere effettuati attenticontrolli della conta ematica e piastrinica. E' necessario prestare particolare attenzione all'instaurarsi di un'eventuale tossicita' epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino, o si sviluppino in corso di terapia, alterazioni dei risultati degli esami della funzionalita' epatica o della biopsia epatica. Tali alterazioni dovrebbero ritornare nei parametridi normalita' entro due settimane, dopodiche' il trattamento puo' essere ripreso a discrezione del merito curante. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i test ematochimici epatici ripetuti o il propeptide del collagene di tipo III siano in grado di individuare efficacemente un'eventuale epatotossicita'. Questa valutazione deve distinguere i pazienti senza fattori di rischio dai pazienti con fattori dirischio, quali storia clinica di abuso di alcol, incremento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di malattia epatica ereditaria, diabete mellito, obesita' e storiaclinica d'esposizione significativa a prodotti chimici o farmaci epatotossici e trattamento prolungato con metotrexato o assunzione di dosicumulative pari o superiori a 1,5 g. Nell'eventualita' di un incremento costante degli enzimi epatici, e' necessario considerare la possibilita' di una riduzione del dosaggio o di un'interruzione della terapia. A causa dei potenziali effetti tossici a carico del fegato, durante la terapia con metotrexato non devono essere somministrati altri farmaci che possono compromettere la funzionalita' epatica, a meno che non siano chiaramente necessari e deve inoltre essere evitato o fortementeridotto il consumo di alcol. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici e' necessario effettuare un controllo piu' rigoroso degli enzimi epatici, Le medesime precauzioni devono essere prese nel caso di somministrazione di concomitanti terapie ematotossiche. Poiche' il metotrexato e' eliminato principalmente attraverso i reni, in presenza di un'insufficienza renale e' prevedibile un aumento delle concentrazioni che puo' produrre gravi effetti indesiderati. Nei casi suscettibili di compromissione renale e' necessario effettuare un monitoraggio piu' ravvicinato e cio' vale, in particolare, nell'eventualita' della co- somministrazione di farmaci caratterizzati da uneffetto sull'eliminazione del metotrexato, che possono causare un danno renale o che possono potenzialmente indurre alterazioni ematopoietiche. Anche la disidratazione puo' potenziare la tossicita' del metotrexato. Si raccomanda l'alcalinizzazione delle urine e l'induzione di una diuresi elevata. Apparato respiratorio. Puo' manifestarsi polmonite interstiziale, acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica; sono stati inoltre segnalati decessi. Dispnea, tosse e febbre costituiscono la sintomatologia tipica della patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati ad ogni visita di follow-up. I pazientidevono inoltre essere informati del rischio di polmonite ed avvisati di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea. Nei soggetti con sintomi a carico dei polmoni, ilmetotrexato deve essere sospeso e devono essere effettuate delle indagini complete per escludere la presenza d'infezioni. Se si sospetta l'insorgenza di una malattia polmonare indotta dal farmaco, deve essere avviato un trattamento con cortisonici e la somministrazione del metotrexato non deve essere ripresa. La sintomatologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. La polmonite puo' insorgere indipendentemente dai dosaggi utilizzati. Acausa dell'effetto sul sistema immunitario, il metotrexato puo' compromettere la risposta alle vaccinazioni e alterare i risultati dei testimmunologici. Particolare cautela si richiede anche in presenza d'infezioni croniche inattive a causa di una possibile attivazione. La vaccinazione concomitante con vaccini vivi, pertanto, non deve essere effettuata. Nei pazienti che assumono bassi dosaggi di metotrexato possonomanifestarsi linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non regredisce in maniera spontanea, e' necessario avviare una terapia citotossica. I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima dell'inizio della terapia con metotrexato. La diarrea e la stomatite ulcerativa possono essere effetti tossicidel farmaco e richiedono l'interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enterite emorragica e decesso per perforazioneintestinale. I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acidofolico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato. A causa del rischio di fototossicita' il paziente deve evitare l'esposizione alla luce del sole e alle lampade solari. Durante la terapia ad alto dosaggio deve essere somministrato contemporaneamente acido folinico. La concentrazione sierica di metotrexato e' un valido indicatore di quanto debba essere protratta la terapia con acido folinico. Quarantotto ore dopo l'avvio dell'infusione di metotrexato, e' necessario misurare il livello di metotrexato residuo. Se il livello di metotrexato residuo e' < 0,5 mcmol/l non e' necessario alcun trattamento aggiuntivo con acido folinico.