La comparsa di effetti indesiderati e la loro entita' dipendono dal dosaggio e dalla frequenza con cui il metotrexato e' somministrato. Tuttavia, giacche' effetti indesiderati severi possono insorgere anche a dosaggi ridotti, e' imperativo sottoporre i pazienti a controlli medici regolari a intervalli ravvicinati. Nella maggior parte dei casi gli effetti indesiderati, se riconosciuti tempestivamente, sono transitori. Nell'eventualita' della comparsa di tali effetti, in ogni caso, e' necessario ridurre il dosaggio o sospendere la terapia e devono essere prese contromisure adeguate. La terapia deve essere quindi ripresa concautela valutando attentamente la necessita' del trattamento e rivolgendo una maggiore attenzione alla possibilita' di una ricomparsa dellatossicita'. La frequenza degli eventi avversi riportata nella tabellae' determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100 a =1/1.000 a =1/10.000 a GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOLa somministrazione e' controindicata in gravidanza. Negli studi sugli animali, metotrexato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione. Metotrexato ha dimostrato un effetto teratogeno nell'uomo e sono stati inoltre segnalati casidi morte fetale e/o anomalie congenite. L'esposizione di un numero limitato di donne in stato di gravidanza (42) ha fatto registrare un'aumentata incidenza (1:14) delle malformazioni (craniche, cardiovascolarie a carico delle estremita'), mentre quando la somministrazione e' stata interrotta prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Nelle donne in eta' fertile la possibilita' di una gravidanza in atto deve essere esclusa con certezza tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio l'esecuzione di un test di gravidanza primadell'inizio della terapia. E' necessario pertanto che durante la somministrazione di metotrexato le pazienti di sesso femminile evitino il concepimento e che tutti i soggetti in eta' fertile (maschi e femmine)facciano uso di efficaci metodi contraccettivi durante e per almeno 6mesi dopo la conclusione del trattamento. Qualora, tuttavia, si verifichi una gravidanza durante il periodo di trattamento, occorre consultare un medico sui possibili rischi di effetti dannosi per il bambino associati alla terapia. Poiche' metotrexato puo' essere genotossico, e'consigliabile che tutte le donne che desiderano avviare una gravidanza, effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica, possibilmente gia' prima dell'inizio del trattamento, mentre i soggetti di sesso maschile devono valutare la possibilita' di conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia. Poiche' metotrexato passa nel latte materno e puo' avere effetti tossici sul lattante, la sua somministrazione e' controindicata per tutto il periodo dell'allattamento.Qualora si renda necessario somministrare metotrexato durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell'avvio della terapia.

Trattamento di diverse patologie tumorali quali leucemia linfatica acuta (LLA) e carcinoma della mammella.

Ipersensibilita' al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza epatica; abuso di alcol; insufficienza renale (clearancedella creatinina < 20 ml/minuto); discrasie ematiche preesistenti, quale ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o significativa anemia; gravi infezioni acute o croniche quali tubercolosi e HIV; ulcerazioni del cavo orale e accertata ulcera gastrointestinale in fase attiva.

Sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

I soggetti in terapia devono essere adeguatamente monitorati in modo che possano essere individuati e valutati con la massima tempestivita'gli eventuali segni di un effetto tossico del farmaco o eventuali eventi avversi. Deve essere considerato che i dosaggi superiori a 20 mg/settimana possono associarsi ad un significativo aumento della tossicita' e in particolare della soppressione midollare. E' stato documentatoche nell'uomo il metotrexato e' causa d'infertilita', oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la conclusione della stessa e puo' inoltre avere effetti embriotossici ed indurre aborti e malformazioni fetali. Prima dell'avvio della terapia o alla ripresa della stessa dopo un periodo d'interruzione: esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalita' renale. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite. Se il farmaco viene somministrato ad un dosaggio piu' elevato, valutare la possibilita' d'intensificare il monitoraggio. Ispezione della cavita' orale e della gola per eventuali alterazioni mucosali. Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica. La soppressione dell'emopoiesi indotta dal metotrexato puo' manifestarsi in maniera improvvisa e a dosaggi apparentemente sicuri. Nell'eventualita' di qualsiasi calo significativo della conta piastrinica o leucocitaria, e' necessario interrompere immediatamente il trattamento e instaurare una terapia di supporto adeguata. Ai pazienti deve inoltre essere indicato di riferire la comparsa di tutti gli eventuali segni e sintomi che facciano sospettare la presenza di un'infezione. Nei soggettisottoposti a concomitante terapia ematotossica devono essere effettuati attenti controlli della conta ematica e piastrinica. E' necessario prestare particolare attenzione all'instaurarsi di un'eventuale tossicita' epatica. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino, o si sviluppino in corso di terapia, alterazioni dei risultati degli esami della funzionalita' epatica o della biopsia epatica. Tali alterazioni dovrebbero rientrare neiparametri di normalita' entro due settimane, dopodiche' il trattamento puo' essere ripreso a discrezione del merito curante. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se i test ematochimici epatici ripetuti o il propeptide del collagene di tipo III siano in grado di individuare un'eventuale epatotossicita'. Questa valutazione deve distinguere i pazienti senza fattori di rischio dai pazienti con fattori di rischio. Sono stati segnalati aumenti transitori delle transaminasi a livelli due o tre volte superiori al limite di normalita'. Nell'eventualita' di un incremento costante degli enzimi epatici, e' necessario considerare la possibilita' di una riduzione del dosaggio o di un'interruzione della terapia. A causa dei potenziali effetti tossici a carico del fegato, durante la terapia con metotrexato non devono essere somministrati altri farmaci che possono compromettere la funzionalita' epatica a meno che non siano chiaramente necessari e deve inoltre essere evitato o fortemente ridotto il consumo di alcol. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici e' necessario effettuare un controllo piu' rigoroso degli enzimi epatici. Le medesime precauzioni devono essere prese nel caso di somministrazione di concomitanti terapie ematotossiche. La funzionalita' renale deve essere monitorata attraverso analisi delle urine e test della funzionalita' dei reni. In presenza di un'insufficienza renale e' prevedibile un aumento delleconcentrazioni che puo' produrre gravi effetti indesiderati. Nei casisuscettibili di compromissione renale e' necessario effettuare un monitoraggio piu' ravvicinato e cio' vale, in particolare, nell'eventualita' della co-somministrazione di farmaci caratterizzati da un effetto sull'eliminazione del metotrexato, che possono causare un danno renaleo che possono potenzialmente indurre alterazioni ematopoietiche. Anche la disidratazione puo' potenziare la tossicita' del metotrexato. Si raccomanda l'alcalinizzazione delle urine e l'induzione di una diuresielevata. Puo' manifestarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica; sono stati inoltre segnalati decessi. Dispnea, tosse e febbre costituiscono la sintomatologia tipicadella patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati adogni visita di follow-up. I pazienti devono inoltre essere informati del rischio di polmonite ed avvisati di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea. Nei soggetticon sintomi a carico dei polmoni, il metotrexato deve essere sospeso e devono essere effettuate delle indagini complete per escludere la presenza d'infezioni. Se si sospetta l'insorgenza di una malattia polmonare indotta dal farmaco, deve essere avviato un trattamento con cortisonici e la somministrazione del metotrexato non deve essere ripresa. La sintomatologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del trattamento con metotrexato. A causa dell'effetto sul sistema immunitario, il metotrexato puo' compromettere la risposta alle vaccinazioni e alterare i risultati dei test immunologici. La vaccinazione concomitante con vaccini vivi, pertanto, non deve essere effettuata. Neipazienti che assumono bassi dosaggi di metotrexato possono manifestarsi linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non regredisce in maniera spontanea, e' necessario avviare una terapia citotossica. I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima dell'inizio della terapia con metotrexato. La diarrea e la stomatite ulcerativa possono essere effetti tossici del farmaco e richiedono l'interruzione della terapia, in caso contrario possonoverificarsi enterite emorragica e decesso per perforazione intestinale. I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato. A causa del rischio di fototossicita' il paziente deve evitare l'esposizione alla luce del sole e alle lampade solari. Durante la terapia ad alto dosaggio deve essere somministrato contemporaneamente acido folinico. La concentrazione sierica di metotrexato e' un valido indicatore di quanto debba essere protratta la terapia con acido folinico.Quarantotto ore dopo l'avvio dell'infusione di metotrexato, e' necessario misurare il livello di metotrexato residuo. Se il livello di metotrexato residuo e' < 0,5 mcmol/l non e' necessario alcun trattamento aggiuntivo con acido folinico. Questo medicinale ha un contenuto di sodio inferiore a 1 mmol (23 mg) per ml.