Gli effetti collaterali piu' comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravita' ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali. Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilita', modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi, comparsa di noduli. Disturbi del sistema linfatico e del sangue: depressione dell'attivita' del midollo osseo, soppressione dell'ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete. Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite,anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicita' epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica. Apparato urogenitale: nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilita', aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, impotenza, infertilita'. Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodidi leucoencefalopatia, encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia. Apparato cardiocircolatorio: pericardite, versamento pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della venaretinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite. Infezioni ed infestazioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L'infezione piu' comune e' stata la polmonite, compresa la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi,Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato,; sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite citomegalovirale. Disturbi psichiatrici: alterazioni dell'umore, disfunzione cognitiva transitoria. Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecita' / perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista. Neoplasie benigne e maligne (formecistiche e polipi compresi): linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale). Gravidanza, periodo perinatale e puerperio: anomalie fetali, morte fetale,aborto. Apparato respiratorio: fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte e occasionalmente si e' verificata malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite. Altri effetti indesiderati: artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete, osteoporosi, proteinuria, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise. Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare, l'incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di metotressato per via orale(da 5 a 20 mg/mquadrati/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) e' riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benche' vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/mquadrati/settimana nell'artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/mquadrati/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell'incidenza di eventi avversi.

Indicazioni oncologiche. E' indicato per il trattamento della leucemia acuta. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente piu' efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione, puo' divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelleleucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegatoe' stato considerevolmente piu' elevato nei confronti di quello usatoabitualmente. Il trattamento e' consistito in un ciclo di 5 giorni diterapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli puo' variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finche' i segni eventuali di tossicita' provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi. Artrite reumatoide. 2,5 mg compresse, 5 mg polvere liofilizzata e soluzioni iniettabili in siringa preriempita sonoindicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea. Artrite psoriasica. 2,5 mg compresse, 5 mg polvere liofilizzata e soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell'artrite psoriasica dell'adulto. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea. La somministrazione per via parenterale e' indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presentele cause reversibili di tossicita' intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati. Artrite reumatoide giovanile poliarticolare, e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS). Psoriasi. 2,5 mg compresse, 5 mg polvere liofilizzata e soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E' importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasinon sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante. La somministrazione per via parenterale e' indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibilidi tossicita' intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fasedi studio e non e' stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi. Viene escreto principalmente attraverso i reni, unaridotta funzionalita' renale determina una ritardata eliminazione delfarmaco. La funzionalita' renale deve essere determinata prima e durante la terapia. Il farmaco causa epatotossicita', fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto. Anomalie persistenti nei test di funzionalita' epatica possono precedere la comparsa di fibrosio cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. Durante il trattamento della psoriasi volgare: se possibile si deve effettuate l'ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finche' perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mmcubi o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mmcubi. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. L'eliminazione di Methotrexate dal"terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Cio' determina un prolungamento dell'emivita plasmatica terminale ed una tossicita' inattesa, e' consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Methotrexate dovra' essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito e' controindicatonei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziatada indagini di laboratorio. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, puo' verificarsi un'infezione batterica. Nelle gravi forme di depressione dell'attivita' del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Come altri farmaci citotossici, puo' indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Da tenere presente che nel corso di una terapia ad alte dosi e' fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Generalmente in ciascun individuo, la tossicita' e' in rapporto diretto con la dose, a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica: prima di iniziare il trattamento o subito dopo l'inizio della terapia (2-4 mesi); al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g; dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g. In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Peruna fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in6 mesi. Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalita' epatica persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalita' epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell'ambito di un'artrite reumatoide ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia puo' essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalita' epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV). L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non e' generalmente raccomandata. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilita' di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione. E' provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento. L'esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda ilmonitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almenomensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Si raccomanda un monitoraggio piu' frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). Test di funzionalita' polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di farmaco e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con ilcisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa. E'importante che i pazienti con una prolungata clearance vengano individuati entro 48 ore poiche' la tossicita' del prodotto puo' non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato e' ritardato per piu' di 42-48 ore. A causa della ridotta funzionalita' epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i piu' precoci segni di tossicita'. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici e' stata stabilita solo per la hemioterapia antitumorale e nell'artrite giovanile poliarticolare. Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Sia la povere per soluzione iniettabile che le soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per isoggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.