Vengono descritti gli effetti indesiderati registrati durante 21 studi controllati verso placebo (incluso lo studio LIFT), effettuati su 4079 donne alle quali sono state somministrate dosi terapeutiche di tibolone (1,25 o 2,5 mg) e 3476 donne alle quali e' stato somministrato placebo. La durata di questi trattamenti variava dai 2 mesi ai 4.5 anni.Sono di seguito riportati gli effetti indesiderati che si sono verificati piu' frequentemente in modo statisticamente significativo, durante il trattamento con tibolone rispetto al placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono: comune (>1%, <10%) o non comune (>0,1%, <1%). Disturbi gastro-intestinali. Comuni: dolore addominale basso. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comuni: crescita anormale dei capelli. Molto comune: acne. Patologie dell'apparato riproduttivo. Comuni: secrezione vaginale, ispessimento della parete dell'endometrio, emorragia postmenopausale, dolorabilita' mammaria, prurito genitale, candidiasi della vagina, emorragia vaginale, dolore pelvico, displasi della cervice, secrezione genitale, vulvovaginite. Non comune: fastidio mammario, infezione micotica, micosi della vagina, dolore al capezzolo. Esami diagnostici. Comuni: aumento del peso corporeo, striscio cervicale anormale (nella maggior parte dei casi si e' trattato di modificazioni benigne). Non e' stato riscontrato aumento delle patologie della cervice (carcinoma della cervice) nelle donne trattate con tibolone rispetto al placebo. Nel comune uso terapeutico altri effetti indesiderati osservati includono: vertigini, rash cutaneo, prurito, dermatosi seborroica, cefalea, emicrania, disturbi del visus (compresa la visione offuscata), disturbi gastrointestinali, depressione, edema, effetti sulla muscolatura scheletrica quali artralgia o mialgia e variazioni dei parametri di funzionalita' epatica. >>Cancro della mammella. Lo studioMWS ha mostrato che, in confronto alle donne che non hanno mai usato la TOS, l'uso di vari tipi di TOS combinata estrogeno + progestinico era associato ad un piu' elevato rischio di cancro della mammella (RR =2.00, 95%CI: 1.88-2.12) rispetto all'uso di estrogeni da soli (RR = 1.30, 95%CI: 1.21-1.40) o all'uso di 2,5 mg di tibolone (RR = 1.45, 95%CI: 1.25-1.68). Il MWS ha stimato, dall'incidenza media nota di cancrodella mammella nei paesi sviluppati, che: Per le donne che non usano la TOS o il tibolone, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un tumore al seno tra i 50 e i 64 anni. Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sara', per le utilizzatrici di terapia sostitutiva a base di soli estrogeni, tra 0 e 3 (miglior stima= 1.5) per 5 anni di uso e tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di uso. Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeno + progestinico, invece, sara' tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di uso e tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di uso. Per le donne che usano il tibolone, il numero dei casi addizionali di cancro mammario era confrontabile con quello per le donne che usano l'estrogeno da solo. >>Cancro dell'endometrio. Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo che includeva donne mai sottoposte a screening di base per anomalie dell'endometrio, e che, quindi, rifletteva la pratica clinica, ha individuato il rischio piu' alto di cancro dell'endometrio (studio LIFT, eta' media 68 anni). In questo studio non sono stati diagnosticati casi di cancro nel gruppo placebo (n=1773) dopo 2,9 anni, rispetto a 4 casi di cancro dell'endometrio diagnosticati nel gruppo trattatocon tibolone (n=1746). Questo corrisponde ad una diagnosi di 0.8 casiaddizionali di cancro dell'endometrio ogni 1000 donne che in questo studio hanno usato il tibolone per un anno. >>Ictus. Uno studio randomizzato controllato di 2,9 anni ha stimato un incremento di 2.2 volte del rischio di ictus nelle donne (eta' media 68 anni) che usavano 1,25 mg di tibolone (28/2249), rispetto al placebo (13/2257). La maggior parte degli ictus (80%) era di tipo ischemico. Il rischio di base di ictus e' fortemente dipendente dall'eta'. Pertanto, l'incidenza di base inun periodo di 5 anni e' stimata pari a 3 per 1000 donne di 50-59 annie 11 per 1000 donne di 60-69 anni di eta'. Per le donne che usano il tibolone per 5 anni, il numero di casi addizionali attesi dovrebbe essere di circa 4 per 1000 donne di 50-59 anni e 13 per 1000 donne di 60-69 anni di eta'. Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estrogeni e progestinici: neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne (come cancro dell'endometrio), colecistopatie, disturbi della cute e della sottocute (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare), probabile demenza, tromboembolia venosa (come trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica ed embolia polmonare) che e' piu' frequente tra le donne che assumono una TOS rispetto a quelle che non la assumono.

Trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, dopo piu' di un anno dalla menopausa. Prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri medicinali autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. Per tutte le donne, la decisione di prescrivere il tibolone deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi della paziente, in particolare nelle donne di eta' superiore ai 60 anni si deve tenere in considerazione il rischio di ictus.

Gravidanza ed allattamento. Cancro della mammella pregresso, sospettoo accertato. In uno studio controllato con placebo, tibolone ha aumentato il rischio di recidiva del cancro alla mammella. Tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale).Sanguinamento genitale non diagnosticato. Iperplasia endometriale nontrattata. Tromboembolia venosa idiopatica in atto o pregressa (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Storia di malattia tromboembolica arteriosa (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus o attacco ischemico transitorio). Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finche' gli esami di funzionalita' epatica non siano tornati nella norma. Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti. Porfiria.

Amido di patate, magnesio stearato, ascorbilpalmitato, lattosio.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, iniziare solo se i sintomi influenzano sfavorevolmente la qualita' della vita. Valutare il rapporto rischio-beneficio almeno annualmente e continuare solo fino aquando il beneficio sia superiore al rischio. Valutare il rischio di ictus, cancro della mammella e, nelle donne non isterectomizzate, di cancro dell'endometrio tenendo in considerazione la frequenza e le caratteristiche di entrambe le forme di cancro e dell'ictus, in termini diresponsivita' al trattamento, morbilita' e mortalita'. Prima di iniziare o riprendere una TOS eseguire un'anamnesi familiare e personale completa e una visita generale (incluso l'esame di pelvi e seno). Durante il trattamento eseguire controlli periodici. Riferire ogni cambiamento nel seno. Eseguire indagini cliniche, inclusa la mammografia. Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedentetrattamento ormonale, seguire la paziente, considerando che possono ripresentarsi o aggravarsi nel trattamento: leiomioma (fibromi uterini)o endometriosi, anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche, fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ipertensione, epatopatie, diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare, colelitiasi, emicrania o cefalea (grave), lupus eritematoso sistemico, anamnesi positiva per iperplasia endometriale, epilessia, asma bronchiale, otosclerosi. Sospendere il trattamento in caso di controindicazione o di ittero, deterioramento della funzione epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, insorgenza di cefalea di tipo emicranico. Le donne alle quali e' prescritto il tibolone nella pratica clinica normale presentano un rischio aumentato di diagnosi di cancro dell'endometrio, che aumenta con la durata d'uso. Il tibolone aumenta lo spessore della parete dell'endometrio, misurato con ecografia trans vaginale. Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragia da rottura e spotting. Riferire qualunque emorragia da rottura o spottingche fosse ancora presente dopo 6 mesi di trattamento, che cominci dopo questo periodo o che continui una volta che il trattamento e' stato interrotto. Eseguire un controllo ginecologico che includa, possibilmente, la biopsia dell'endometrio per escluderne forme maligne. L'evidenza rispetto al rischio di cancro della mammella in associazione con iltibolone non e' conclusiva. Il rischio di cancro alla mammella aumenta significativamente in associazione all'impiego di una dose di 2,5 mg. Il rischio e' divenuto apparente entro pochi anni dall'uso ed e' aumentato con la durata dell'assunzione, tornando invece ai valori di base nell'arco di qualche anno (al massimo 5), dopo l'interruzione. La TOS a base di estrogeni o estro-progestinici e' associata ad un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa, cioe' trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Nelle donne che utilizzavano una TOS il rischio aumenta di 2-3 volte rispetto alle donne che non la utilizzavano. Questo evento e' piu' probabile nel primo anno. Fattori di rischio di tromboembolia venosa includono storia familiare o personale,obesita' grave e lupus eritematoso sistemico. Pazienti con una storia di tromboembolia venosa o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolia venosa. La TOS puo' aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolia o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata per escludere una predisposizione alla trombofilia. Finche' non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l'uso della TOS in tali pazienti e' controindicato. Le donne gia' in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto rischio-beneficio della TOS. Il rischio di tromboembolia venosa puo' aumentare temporaneamente in caso di prolungata immobilizzazione, traumi maggiori o chirurgia maggiore. Porre attenzione alle misure profilattiche per preveniregli episodi di tromboembolia venosa postoperatoria. Se si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o ortopedica degli arti inferiori, considerare la sospensione temporanea della TOS, se possibile, 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS non dovrebbe essere ripresa fino a completa mobilizzazione della paziente. Se si sviluppa unatromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, sospendere il farmaco. Riguardo alla patologia cardiaca coronarica, gli studi non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l'uso di estrogeni combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici hanno evidenziato un possibile aumento di morbilita' cardiovascolare nel primo anno diterapia e nessun beneficio globalmente. Per altri prodotti per la TOSci sono solo dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati riguardanti gli effetti su morbilita' e mortalita' cardiovascolare. Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico dal primo anno di trattamento. Il rischio di base di ictus e' correlato all'eta' e quindi l'effetto del tibolone e' maggiore con l'aumentare dell'eta'. In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non e' certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati presenti un rischio diverso da quello rilevato con estrogeni da soli. Conitene lattosio. Non usare a scopo contraccettivo. Il trattamento mostra una marcata diminuizione dose-dipendente dei livelli di colesterolo- HDL. Anche i livelli di trigliceriditotali e lipoproteine sono ridotti. La diminuizione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo VLDL-C non e' risultata dose dipendente. I livelli di LDL-C sono risultati immodificati. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, osservare pazienti con disfunzione renaleo cardiaca. Seguire le donne con preesistente ipertrigliceridemia durante la terapia con estrogeni da soli o con la TOS. Rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia con solo estrogeni. Il trattamento con il farmaco diminuisce la tireoglobulina (TBG) e del T4 totale; i livelli di T3 risultano inalterati. Inoltre riduce i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), ma non influenza quelli della globulina legante l'ormone corticoide (CBG) e il cortisolo circolante. Non c'e' evidenzaconclusiva di miglioramento della funzione cognitiva. Aumenta il rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento combinato con estrogeni coniugati + MPA dopo i 65 anni.