La compressa deve essere assunta con almeno un bicchiere di liquidi (200 ml). Le compresse devono essere assunte durante i pasti. Trapianto: a seconda del regime immunosoppressivo prescelto, un dosaggio fino a5 mg/kg di peso corporeo/die puo' essere somministrato al primo giorno di terapia. La dose di mantenimento puo' variare tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustato in accordo alle necessita' cliniche e alla tolleranza ematologica. Altre condizioni: in generale,il dosaggio iniziale e' di 1-3 mg/kg di peso corporeo/die e va aggiustata a seconda della risposta clinica (che puo' non manifestarsi per settimane o mesi) e della tolleranza ematologica. Nel trattamento dell'epatite cronica attiva, la posologia e' usualmente di 1,0-1,5 mg/kg dipeso corporeo/die. Quando la risposta terapeutica e' evidente, va presa in considerazione la riduzione del dosaggio di mantenimento al livello piu' basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se il miglioramento delle condizioni del paziente non si verifica entro 3-6 mesi, va presa in considerazione la sospensione del farmaco. Il dosaggio di mantenimento richiesto puo' variare da AVVERTENZEL'uso delle compresse rivestite di azatioprina comporta alcuni potenziali pericoli; pertanto esse non vanno prescritte, a meno che il paziente non possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli effettitossici per tutta la durata del trattamento. Durante le prime 8 settimane di trattamento occorre eseguire almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo con conta delle piastrine. Esso va controllato piu' frequentemente se si impiegano alti dosaggi, nei pazienti anziani, se la funzione renale e' compromessa, se la funzione epatica e' lievemente o moderatamente compromessa, se la funzione midollare e' lievemente o moderatamente compromessa, nei pazienti con ipersplenismo. Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell'esame emocromocitometrico puo' essere ridotta. Si raccomanda di ripetere tale esameogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi. Ai pazienti va raccomandato di informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, contusioni, emorragie o altri segni di mielodepressione. La funzione epatica deve essere controllataregolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica. Lo stretto monitoraggio dell'esame emocromocitometrico e' necessario se l'azatioprina viene somministrata insieme con: allopurinolo, oxipurinoloo tiopurinolo; derivati dell'acido aminosalicilico quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina; ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina; farmaci aventi proprieta' citotossiche/mielodepressive. Circa il 10% dei pazienti hanno un deficit di tiopurinametiltransferasi (TPMT) dovuto a un polimorfismo genetico. Pertanto, essi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l'azatioprina. Di conseguenza possono essere esposti a un effetto mielotossico aumentato. Speciale attenzione va quindi posta durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina, cheinibiscono l'enzima TPMT. La fenotipizzazione e la genotipizzazione del paziente e' auspicabile prima della somministrazione del farmaco, al fine di ricercare un possibile deficit di tiopurina transferasi. Alcuni dati indicano che l'azatioprina non e' efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). L'azatioprina non va quindi usata in questi pazienti. Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all'azatioprina, il dosaggio di quest'ultima va ridotto a un quarto di quello originario. Speciale attenzione e' necessaria quando l'azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina. Essa puo' potenziare anche il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina. Occorre raccomandare ai pazienti di avvisare l'anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di interventi chirurgici. La coagulazione va strettamente monitorata quando contemporaneamente all'azatioprina vengono somministrati anticoagulanti cumarinici. La sospensione dell'azatioprina puo' dar luogo a ungrave peggioramento della condizione, ad es. nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell'epatite autoimmune. La sospensione dell'azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio. Se insieme all'azatioprina vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immune va sempre controllata mediante determinazione del titolo. Durante il trattamento con azatioprina, si e' registratonei pazienti un aumento del numero di tumori cutanei. Essi sono statiindividuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti vanno messi in guardia contro l'eccessiva esposizione al sole a ai raggi UV, e la cute va esaminata a intervalli di tempo regolari. Particolare cautela va usata nei pazienti con infezioni acute non trattate. Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, l'azatioprina va somministrata solo sotto stretta supervisione. Effetti sulla fertilita': la cura dell'insufficienza renale cronica mediante trapianto di rene, che coinvolge la somministrazione di azatioprina, si e' accompagnata a un aumento della fertilita' sia nei riceventi di sesso maschile che in quelli di sesso femminile. Nota sulla manipolazione del farmaco: l'azatioprina e' mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza vanno prese adeguate precauzioni. Cio' va tenuto presente specialmente nelle infermiere in gravidanza. Se le compresse rivestite devono essere divise a meta', va evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l'area di rottura.INTERAZIONIAllopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo dell'azatioprina attraverso il blocco dell'enzima xantina-ossidasi. Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono somministrati contemporaneamente all'azatioprina, il dosaggio di quest'ultima va ridotto a un quarto di quello originario. Esiste la prova clinica che l'azatioprina antagonizza l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto dalla d-tubocurarina, e dimostrano che potenzia quello indotto dallasuccinilcolina. Se l'azatioprina e' combinata con altri immunosoppressori come le ciclosporina e il tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un'eccessiva immunosoppressione. Sono state osservateinterazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn. I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell'azatioprina) e riduzioni del numero medio di leucociti, che ritornavano ai livelli precedenti dopo 3 mesi. Se l'azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi e' il rischio di aumentodel suo effetto mielosoppressivo, quale risultato della inibizione del suo metabolismo epatico. L'inibizione dell'effetto anticoagulante del warfarin e del fenprocumone e' stato descritto in caso di contemporanea somministrazione di azatioprina. Il trattamento concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione. Il trattamento concomitante con azatioprina e agenti con proprieta' mielosoppressive/citotossiche puo' aumentare gli effetti mielotossici. Cio' si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina venga iniziato solopoco dopo il completamento di terapie mielosoppressive. E' stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell'azatioprina in vitro da parte di tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato non e' nota. L'attivita' immunosoppressiva dell'azatioprina puo' portare a una risposta atipica e forse pericolosa ai vaccini vivi, e inlinea teorica la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattaticon azatioprina e' pertanto controindicata.Una ridotta risposta ai vaccini uccisi e' probabile, e una tale risposta al vaccino dell'epatiteB e' stata osservata in pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi. Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell'anticorpo specifico anti-capsulare.EFFETTI INDESIDERATISi puo' stimare che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti. Il tipo, la frequenza e la gravita' delle reazioni avverse possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonche' dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti. Il principale effetto collaterale dell'azatioprinae' una depressione, dose-correlata e generalmente reversibile, della funzione midollare, che si esprime con leucopenia, piastrinopenia e anemia. La leucopenia puo' verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Meno frequenti sonoaltre manifestazioni di mielodepressione, quali piastrinopenia, anemia, macrocitosi o modificazioni megaloblastiche del midollo osseo. Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati della azatioprina sono riassunti nella tabella seguente: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100;1/1.000; 1/10.000; 50% dei pazienti RH (significativa nel 16%), - nel 28% dei pazienti con AR, - nel 15% dei pazienti con malattia di Crohn; molto comuni: piastrinopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienticon AR; non comuni: granulocitopenia, pancitopenia e anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide. Disturbi del sistema immunitario: non comuni: reazioni di ipersensibilita', inclusi malessere generale, ipotensione, disturbi dell'equilibrio, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, brividi, sensazione di freddo, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici; molto rari: reazioni di ipersensibilita'a esito letale. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: rari: polmonite interstiziale (reversibile). Patologie gastrointestinali: molto comuni: nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nell'AR); comune: pancreatite (0,2-8%, il piu' delle volte nei pazienti riceventi organi e in quelli con malattia di Crohn.); non comune: steatorrea, diarrea; rari: ulcera gastroduodenale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale, colite, diverticolite, si tratta di complicanze chesi incontrano solo dopo trapianto. L'eziologia non e' chiara. Tuttavia, il concomitante trattamento con steroidi puo' avere un ruolo. Patologie epatobiliari: comuni: disfunzione epatica, differenti patologie, tra cui colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, e iperplasia rigenerativa nodulare nel 3-10% dei pazienti sottoposti a RH; non comuni: epatotossicita' si verifica in <1% dei pazienti con AR; rari: epatopatia venoocclusiva minacciosa per la vita. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comuni: alopecia. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): sia nell'uso dopo trapianti che in relazione ad altre indicazioni, vi e' un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, i dosaggi sono di solito massimi in rapporto con i trapianti. Pertanto, il rischio di sviluppo di tumori e' piu' alto quando l'azatioprina e' usata nei trapianti, rispetto a quando lo e' inaltre indicazioni. I tumori si verificano tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o da irradiazione naturale). Patologie del sistema emolinfopoietico: predisponenti alla tossicita' midollare dell'azatioprina sono il deficit di TPMT e la compromissione funzionale epatica e renale. Sebbene effetti indesiderati sulla ematopoiesi si verifichino piu' comunemente all'inizio del trattamento con azatioprina, ne e' stata riportata anche una comparsa piu' tardiva. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell'esame emocromocitometrico completo anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine. Disturbi del sistema immunitario: in caso di reazione da ipersensibilita', l'immediata sospensione dell'azatioprina e l'istituzione, ove appropriata, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione. Dopo una reazione di ipersensibilita' al preparato, l'azatioprina non va somministrata di nuovo. Patologie gastrointestinali: i disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione di dosi divise e/o durante i pasti. Occorre tener presente che l'esacerbazione di una diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale potrebbe essere il correlata al trattamento con azatioprina. Patologie epatobiliari: durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in pazienti trapiantati, e' stata descritta una rara epatopatia veno-occlusiva che puo' mettere in pericolo la vita. Occasionalmente, la sospensione dell'azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici che del quadro istopatologico. La colestasi e il deterioramento della funzione epatica sono di solito reversibili dopo sospensione dell'azatioprina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: e' stata descritta frequentemente perdita dei capelli nei pazienti trattati con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. In molti casi questo sintomo e' scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia.