Uso orale. Si raccomanda che il farmaco venga assunto una volta al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino. Puo' essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perche' l'assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilita'. Deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa. La somministrazione della associazione fissa di ramiprile idroclorotiazide e' solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti singoli. Deve essere iniziato al piu' basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose puo' essere aumentata progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioni particolari Pazienti trattati con diuretici Si raccomanda cautela nei pazienti gia' in trattamento con diuretici, poiche' si puo' verificare ipotensione dopo l'inizio deltrattamento. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento. Pazienti con funzionalita' renale compromessa e' controindicato in pazienti con grave insufficienza renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina CONSERVAZIONENessuna speciale precauzione per la conservazione.AVVERTENZEQuando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. Pazienti particolarmentea rischio di ipotensione. Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzionerenale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quando l'ACE inibitoreo un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed e' necessariauna supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: pazienti con ipertensione grave; pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ades. stenosi valvolare aortica o mitralica); pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; pazienti in cui vi e' o si puo' sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusii pazienti in trattamento con i diuretici); pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda dicorreggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril un giorno prima dell'interventochirurgico. Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un'attenta supervisione medica. Iperaldosteronismo primario L'associazioneramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta dell'iperaldosteronismo primario. Se l'associazione ramipril e idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, e' necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio. Pazienti anziani. Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia epatica. Monitoraggio della funzione renale. In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l'uremia. In pazienti con funzionalita' renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalita' renale, come indicato da un aumento dell'azotemia, e' necessaria un'attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia diuretica. Sbilancio elettrolitico. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o degli elettroliti. Benche' con l'uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril puo' ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia e' maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato supplemento di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH. La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l'inizio del trattamento. In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ipercalcemia Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e puo' causare ipercalcemia. Puo' interferire con i test per la funzionalita' paratiroidea. Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril. In caso di angioedema, il medicinale deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, e' stato riportato angioedema intestinale. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilita' e la gravita' di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con velenodi insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed e' stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio piu' frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalita' renale, nei pazienti con concomitanti patologiedel collagene e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico. Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto aquelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril puo' essere meno efficace nell'abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto aquelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione con basso livello di renina. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati allaterapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si puo' verificare iperuricemia o si puo' manifestare una gotta conclamata. Con l'uso degli ACE inibitori e' stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse e' non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. E' stata segnalata la possibilita' di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico.INTERAZIONITrattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densita' per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi. Se e' richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni per l'uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell'Angiotensina II , trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): puo' verificarsi iperkaliemia, quindi e' richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina) : si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione. Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche. Sali di litio: l'escrezione di litio puo' essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicita' del litio puo' essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L'uso concomitante di diuretici tiazidici puo' aumentare il rischio di tossicita' del litio e potenziare il rischio gia' incrementato della tossicita' del litio con gli ACE inibitori. L'associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio non e' pertanto raccomandata. Antidiabetici inclusa insulina : possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide puo' attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale dellaco-somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico : deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS puo' portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalita' renale e ad un aumento della kaliemia. Anticoagulanti orali: l'effetto degli anticoagulanti orali puo' essere diminuito dall'usoconcomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericinaB, carbenoxolone, elevate quantita' di liquerizia, lassativi (in casodi uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico : aumentato rischio di ipokaliemia. Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT e antiaritmici : la loro tossicita' proaritmica puo' essereaumentata o i loro effetti antiaritmici diminuiti in presenza di alterazioni degli elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia). Metildopa : possibile emolisi. Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica : ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali. Miorilassanti di tipo curarico : possibile intensificazione e prolungamento degli effetti rilassanti muscolari. Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: si puo' prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide;pertanto si richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico. Carbamazepina : rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto iodati : in caso di disidratazioneindotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, vi e' il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l'uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati. Penicillina: idroclorotiazide e' escretanel tubulo distale, e riduce l'escrezione di penicillina. Chinino: idroclorotiazide riduce l'escrezione di chinino.EFFETTI INDESIDERATIIl profilo di sicurezza dell'associazione ramipril e idroclorotiazideinclude reazioni avverse che si verificano nel contesto dell'ipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril puo' indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide puo' portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. La frequenza degli effetti indesiderati e' definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (>= 1/10); comuni (>= 1/100, < 1/10); non comuni (>= 1/1.000, < 1/100); rari (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravita'. Comuni: cefalea, capogiri, tosse secca non produttiva, bronchite, inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio,aumento della glicemia, aumento dell'uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide, affaticamento, astenia, Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico, diminuzione del numero di globuli bianchi, diminuzione del numero di globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine, vertigini, parestesia,tremore, disordini dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusiaageusia, disturbi della vista inclusa visione offuscata, congiuntivite, tinnito, sinusite, dispnea, congestione nasale, infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi, gengivite dovuta a idroclorotiazide, danno renale quale insufficienza renale acuta, aumento della produzione diurine, aumento dell'azotemia, aumento della creatinine mia, angioedema: in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta all'angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, rash, in particolare maculo-papulare, prurito, alopecia mialgia,anoressia, diminuzione dell'appetito, diminuzione della kaliemia, sete dovuti a idroclorotiazide, ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate, dolore al petto, piressia, epatite colestatica o citolitica (l'esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata, calcoli della colecisti dovutia idroclorotiazide, impotenza erettile transitoria, umore depresso, apatia, ansietà, nervosismo, disturbi del sonno inclusa sonnolenza. Molto rari: vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell'addome, secchezza delle fauci. aumento della kaliemia dovuta a ramipril, infarto del miocardio, depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi, ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia, xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide, danni all'udito, broncospasmo con aggravamentodell'asma, alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovutoa idroclorotiazide, pancreatite, aumento degli enzimi pancreatici, epatici, angioedema del piccolo intestino, scialoadenite dovuta a idroclorotiazide, peggioramento di proteinuria preesistente, nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento dellapsoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide, artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a idroclorotiazide, diminuzione della sodiemia, glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide, trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite, reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo, insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare, diminuzione della libido, ginecomastia, stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell'attenzione.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOL'uso non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ede' controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza. L'evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestredi gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stannopianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti delRecettore dell'Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzotrimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, puo' causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide puo' ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare. E' controindicato durante l'allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantita' tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l'uso del ramipril durante l'allattamento, ed e' da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per l'allattamento, specialmente del neonato o del prematuro. Idroclorotiazide e' escreta nel latte umano. L'assunzione di tiazidi durante l'allattamento in madri che allattano e' stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilita' alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilita' di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambiniallattati, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia, considerando l'importanza della terapia per la madre.