Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell'ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia e' stata la tossicita' ematologica. La tossicita' e' risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicita' cumulativa, ematologica o non ematologica. Il profilo degli effetti indesiderati di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma del collo dell'utero e' coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicita' ematologica complessiva e' piu' bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma piu' elevata rispetto a cisplatino da solo. Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan e' stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono attribuibili a topotecan. I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sonopresentati di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza e' definita come: molto comune (>=1/10), comune (da >= 1/100 a < 1/10), non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100), raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), comprese segnalazioni isolate, e frequenza non nota (non e' possibile stimarla dai dati disponibili). >>Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; Comune: pancitopenia; Non nota: sanguinamento grave (associato a trombocitopenia). >>Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali). >>Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), stipsi, dolore addominale e mucosite. >>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; Comune: prurito. >>Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia (che puo' essere grave). >>Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni; Comune: sepsi. >>Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione; Molto comune: piressia, astenia, affaticamento; Comune: malessere; Molto raro: stravaso ematico. Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. >>Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilita' compreso rash; Raro: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria. >>Patologie epatobiliari. Comune: iperbilirubinemia. L'incidenza degli eventi avversi sopra citati puo' essere piu' elevata nei pazienti che hanno uno scarso performance status. Le frequenze associate ad eventi avversi ematologicie non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazionidi eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan. Ematologici. Neutropenia: grave e' stata osservata durante il primo ciclo nel 55% dei pazienti e con durata >= sette giorni nel 20% dei pazienti, e globalmente, nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, e' stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23% dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia e' stato di nove giorni e la durata mediana di sette giorni. Una grave neutropenia e' durata, globalmente, piu' di sette giorni nell'11 % dei cicli. Tra tutti i pazienti trattati nelle sperimentazioni cliniche, nell'11 % (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre,il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi. Trombocitopenia: grave nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata(conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 10^9 /l) nel 25% dei pazienti (15 % dei cicli). Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopeniesevere e' stato il 15mo giorno e la durata mediana e' risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine e' stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti. Anemia: da moderata a grave (Hb <= 8,0 g/dl) nel 37% deipazienti (14 % dei cicli). La trasfusione di globuli rossi e' stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli). Non ematologici: gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali, come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18 %), stipsi(9%) e mucosite (14%). L'incidenza di nausea, vomito, diarrea e mucosite di grado severo (grado 3 o 4) e' stata rispettivamente del 4%, 3%,2%, e 1%. E' stato anche riscontrato dolore addominale di grado lievenel 4% dei pazienti. Durante la somministrazione di topotecan e' stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti e di astenia nel 16% circa dei pazienti. L'incidenza dell'affaticamento e dell'astenia di grave entita' (grado 3 o 4) e' stata rispettivamentedel 3% e del 3%. Nel 30% dei pazienti e' stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale. Altri effettigravi indesiderati, che si sono manifestati nei pazienti, ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%). Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilita' comprendentirash, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4% dei pazienti e prurito nel 1,5%dei pazienti.

In monoterapia e' indicato nel trattamento di: pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell'ovaio dopo esito negativo della terapia diprima linea o delle successive terapie; pazienti affetti da carcinomapolmonare a piccole cellule recidivante per i quali non e' considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea. In associazione con cisplatino e' indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento prolungato per giustificare il trattamento con tale associazione.

E' controindicato nei pazienti che abbiano un'anamnesi positiva per grave ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, stiano allattando, presentino gia' una grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 10^9/l e/o da una conta delle piastrine < 100x 10^9/l.

Acido tartarico (E334), mannitolo (E421), acido cloridrico (E507), sodio idrossido.

La tossicita' ematologica e' correlata al dosaggio ed e' necessario controllare periodicamente i valori emocromocitometrici, incluse le piastrine. Come altri medicinali citotossici, topotecan puo' causare mielosoppressione grave. La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan. La neutropenia indotta da topotecan puo' causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilita' di colite neutropenica. Topotecan e' stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali. I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosipolmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di medicinali pneumotossici e/o di fattori di crescita granulocitari. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale fosse confermata. Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Cio' deve essere tenuto presente nel caso vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale. Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi. E' importante valutare il performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati fino a raggiungere un performance status 3. Non vi e' esperienza sufficiente nell'uso di topotecan in pazienti con grave insufficienza della funzionalita' renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave insufficienza della funzionalita' epatica (bilirubina sierica >= 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L'uso di topotecan non e' consigliato in questi gruppi di pazienti. Inun numero limitato di pazienti con insufficienza epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), e' stata somministratotopotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m^2 per cinque giorni ogni tre settimane. E' stata osservata una riduzione della clearancedi topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti.