L'esperienza successiva alla commercializzazione del medicinale mostra che il farmaco e' ben tollerato. Gli effetti indesiderati che tuttavia possono manifestarsi durante la TOS con estrogeni sono i seguenti. Disturbi del sistema nervoso: cefalea, emicrania, peggioramento di unostato epilettico. Disturbi psichiatrici: variazioni della libido e dell'umore. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: nausea, vomito,dolori crampiformi allo stomaco, gonfiore addominale. Disturbi epatobiliari: alterazioni della funzionalita' epatica e biliare. Disturbi del sistema circolatorio: ipertensione. Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria. Disturbi dell'apparato riproduttivo e dellamammella: tensione mammaria, sanguinamento vaginale inatteso o spotting. Disturbi generali e condizioni relative alla sede di applicazione:edema, aumento del peso corporeo, pesantezza degli arti inferiori, affaticamento. E' stato riportato un aumento del rischio di tumore al seno fino a 2 volte nelle donne che assumono per piu' di 5 anni una TOS a base di estrogeni e progestinici combinati. Nella TOS a base di soliestrogeni, l'aumento del rischio e' sostanzialmente inferiore a quello osservato nella terapia a base di estrogeni e progestinici combinati. Il livello di rischio e' dipendente dalla durata della TOS. Nelle donne con utero intatto che non assumono una TOS, il rischio di carcinoma endometriale e' di circa 5 casi ogni 1000 donne. Nelle donne con utero intatto, l'assunzione di una TOS a base di soli estrogeni non e' raccomandata in quanto aumenta il rischio di carcinoma endometriale. Secondo i dati di studi epidemiologici, l'aumento del rischio di carcinoma endometriale dipende dalla durata della TOS a base di soli estrogenie dal dosaggio utilizzato e varia tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di eta' compresa tra 50 e 65 anni. L'aggiunta diun progestinico per almeno 12 giorni alla terapia a base di soli estrogeni puo' prevenire questo aumento del rischio. L'assunzione di una TOS combinata non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale. L'assunzione per lunghi periodi di una TOS, sia a base di estrogeni da soli che di combinazioni estro progestiniche, e' stato associata ad un lieve aumento del rischio di carcinoma ovarico. L'assunzione di una TOS e' associata con un aumento di 1,3 - 3 volte del rischio relativo diinsorgenza di tromboembolismo venoso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Tale evento puo' verificarsi piu' facilmente nel primo anno di terapia. Nelle donne di eta' superiore a 60 anni, l'assunzione di una TOS a base di combinazioni estro progestiniche e' associato ad un lieve aumento del rischio di patologia cardiaca coronarica. L'assunzione di una TOS, sia a base di estrogeni da soli che di combinazioni estro progestiniche, e' associato ad un aumento fino a 1.5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta nel corso di una TOS. Il rischio relativo non e' dipendente dall'eta' o dalla durata del trattamento. Tuttavia, considerando che il rischio di base dipende fortemente dall'eta', il rischio complessivo di ictus nelle donne che ricevono una TOS aumentera' con l'eta'. Sono state riportate altre reazioni avverse associate alla TOS con associazioniestro-progestiniche: colecistopatie, disturbi della cute e del sottocute (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare), probabile demenza in eta' superiore ai 65 anni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne in postmenopausa.

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato. Tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell'endometrio) sospetti o accertati. Sanguinamento genitale non diagnosticato. Iperplasia endometriale non trattata. Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Stati trombofilici accertati (es.carenza di proteina C, di proteina S o antitrombina). Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico). Epatopatia acuta o storia di epatopatia finche' gli esami di funzionalita' epatica non siano tornati nella norma. Ipersensibilita' nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti. Porfiria.

Carbossipolimetilene, alcool, metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, trietanolamina, acqua depurata.

Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa iniziare la TOS solo in presenza di sintomi che influenzano negativamente la qualita' della vita. In tutti i casi intraprendere una attenta valutazione dei rischi e dei benefici almeno su base annuale e continuare la TOS solo fino a quando i benefici superano i rischi. Non applicare il prodotto sulle ghiandole mammarie e sulle mucose. Le evidenze riguardanti il rischio associato alla TOS nel trattamento della menopausa prematura sonolimitate. Comunque, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne piu' giovani, il rapporto rischio-beneficio per queste pazienti puo' essere piu' favorevole rispetto a quello delle piu' anziane. Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia o sia stata presente,e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale seguire la paziente, poiché possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento: leiomioma o endometriosi, fattori di rischio per malattie tromboemboliche, fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ipertensione, epatopatie, diabete mellito con o senzacoinvolgimento vascolare, colelitiasi, emicrania o cefalea grave, lupus eritematoso sistemico, anamnesi d'iperplasia endometriale, epilessia, asma, otosclerosi. Sospendere in caso di una controindicazione, ittero o deterioramento della funzione epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, esordio di cefalea di tipo emicranico, gravidanza. Nelle donne con utero intatto il rischio d'iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta in seguito alla somministrazione di estrogenida soli per lunghi periodi. In seguito all'interruzione il rischio puo' rimanere elevato per almeno 10 anni. L'aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni nelle donne non isterectomizzate riduce molto questo rischio. Sanguinamenti da rottura e spotting sono possibili nei primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia o continuanodopo la sospensione, investigare le cause. Una stimolazione estrogenica non bilanciata puo' portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L'aggiunta di progestinici alla TOScon soli estrogeni e' pertanto raccomandata nelle donne sottoposte adisterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Il rischio di tumore al seno aumenta in donne che assumono estrogeni da soli o con progestinici, e dipende dalla durata della TOS. Si segnala un aumento del rischio di tumore mammario in donne che hannoricevuto una TOS con combinazioni estro progestiniche, che diventa evidente dopo circa 3 anni di trattamento. Non si riporta un aumento delrischio di tumore mammario in donne isterectomizzate che hanno ricevuto una TOS con estrogeni da soli. Tuttavia si ha in generale un lieve aumento del rischio di diagnosi di tumore al seno, sostanzialmente inferiore a quello riscontrato in donne che hanno ricevuto una TOS con combinazioni estro-progestiniche. L'incremento del rischio diventa evidente entro alcuni anni di utilizzo ma torna alla situazione di base entro alcuni (max 5) anni dopo l'interruzione. La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densita' delle immagini mammografiche. Il carcinoma ovarico e molto piu' raro del tumore al seno. L'assunzione a lungo termine (almeno 5 -10 anni) di TOS con estrogeni da soli e' stata associata ad un lieve aumento de rischio di carcinoma ovarico. L'assunzione a lungo termine di TOS con combinazioni estro-progestiniche puo' presentare un rischio simile o lievemente inferiore. La TOS e' associata ad un aumento del rischio di sviluppare TEV. Tale evento si manifesta nel primo anno di TOS piu' facilmente che in seguito. Pazienti con stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di TEV. La TOS puo' aumentare questo rischio ed e' pertantocontroindicata in tali pazienti. Porre una scrupolosa attenzione allemisure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV postoperatorio.Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, e' raccomandabile sospendere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della paziente. Alle donne che non hanno una storia personale positiva di TEV ma che presentano un eredita' di primo grado per trombosi in giovane eta', puo' essereofferto uno screening previa avvertenza sulle limitazioni di tale screening. La TOS e' controindicata nelle pazienti in cui venga identificata la presenza di un difetto trombofilico con una storia familiare positiva o se il difetto e' grave. Le donne gia' in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto rischio-beneficio della TOS. Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della terapia,sospendere la somministrazione. Non c'e' evidenza di benefici cardiovascolari in donne con o senza patologia cardiaca coronarica che abbiano assunto una TOS con estrogeni da soli o con combinazioni estro-progestiniche. Il rischio relativo di patologia cardiaca coronarica aumentaleggermente durante una TOS con combinazioni estro-progestiniche. Il numero di casi aggiuntivi dovuti all'uso di combinazioni estro progestiniche e' molto basso in donne sane in menopausa recente ma aumentera'in caso di eta' piu' avanzata. Non si e evidenzia un aumentato rischio di patologia cardiaca coronarica in donne isterectomizzate che hannoricevuto una TOS con estrogeni da soli. La TOS con estrogeni da soli o con combinazioni estro-progestiniche e' associata con un aumento delrischio di ictus ischemico. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto valutare pazienti con disfunzione renale o cardiaca. Seguire le donne con preesistente ipertrigliceridemia durante terapia estrogenica o TOS poiche' sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l'ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato da PBI, T4 o T3. La captazione di T3 e' ridotta, a riflettere l'aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come lacorticoglobulina e la globulina legante gli ormoni sessuali, possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate. La TOS non migliora la funzione cognitiva. Sembra probabile un rischio aumentato di demenza in donne che hanno iniziato un trattamento continuo con estrogeni da soli o con combinazioni estroprogestiniche dopo i 65 anni.