Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con il farmaco. Le reazioni avverserare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Infezioni ed Infestazioni. Molto comune: infezioni/ infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente,es. leucoencefalopatia progressiva multifocale, herpes zoster virus, epstein-barr-virus), infezione polmonare; raro: disturbo linfoproliferativo (EBV-associato). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agente alchilante, inibitori della topoisomerasi o irradiazione). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia; comune: mielosoppressione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di evan, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia; non comune: sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica; non comune: confusione; raro: coma, crisi convulsive, agitazione; non nota: emorragia cerebrale. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; raro: cecita', neurite ottica, neuropatia ottica. Patologie Cardiache. Raro: insufficienza cardiaca, aritmia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; non comune: tossicita' polmonare (inclusefibrosi polmonare, polmonite, dispnea); non nota: emorragia polmonare. Patologie Gastrointestinali. Molto comune: vomito, diarrea, nausea; comune: stomatiti; non comune: emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici. Patologie Epatobiliari. Non comune: alterazione degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash; non comune: tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), sindrome di Stevens- Johnson. Patologie renali ed urinarie. Non nota: cistite emorragica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre, fatica, debolezza; comune: edema, mucositi, brividi, malessere generale.

Trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) a caricodei linfociti B, con sufficiente riserva midollare. Il trattamento diprima linea con fludarabina deve essere iniziato solo in pazienti chepresentano una patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), oppure stadio Rai I/II (stadio Binet A/B) in cui il paziente presenti sintomi correlati alla malattia o segni di progressione della malattia stessa.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; compromessa funzionalita' renale con una clearance della creatinina POSOLOGIASi raccomanda di somministrare fludarabina esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia lasomministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata. Adulti: 25 mg/m^2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, ogni 28 giorni. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di clorurodi sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta puo' essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in un periodo di circa 30 minuti. La durata ottimale del trattamento non e' stata chiaramente stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilita' del farmaco. La somministrazione di fludarabina e' raccomandata sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli). Inseguito il trattamento deve essere sospeso. Pazienti con compromissione della funzione epatica: non vi sono dati disponibili relativi all'uso di fludarabina in pazienti che presentino compromissione della funzione epatica. In questo gruppo di pazienti, la fludarabina deve essereutilizzata con cautela e va somministrata solo se il beneficio attesosupera ogni potenziale rischio. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare eventuali segni di eccessiva tossicita', in tal caso dovra' essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Pazienti con compromissione della funzione renale: la clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza della via di escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalita' renale hanno mostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A). In pazienti con compromissione della funzionalita' renale e' disponibile un limitato numero di dati clinici (clearance della creatinina < 70 ml/min). Pertanto, se le condizioni cliniche facciano sospettare una compromissione renale, o nei pazienti di eta' superiore a 70 anni, dovra' essere determinata la clearance della creatinina. Se la clearance della creatinina fosse compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovra' essere ridotta fino al 50%e il quadro ematologico dovra' essere mantenuto sotto controllo per poter valutare l'insorgenza di tossicita'. Il trattamento con fludarabina e' controindicato se la clearance della creatinina fosse < 30 ml/min. Bambini: l'uso di fludarabina nei bambini e' sconsigliato, in quanto mancano dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.CONSERVAZIONEConservare in frigorifero (2-8 gradi C). Non congelare.AVVERTENZE>>Mielosoppressione. Grave soppressione midollare, sono state riscontrate in pazienti trattati con il farmaco. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Puo' essere osservata soppressione midollare cumulativa. La somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente farmaco antineoplasticocon effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. Controllare attentamente i pazienti allo scopo di evidenziare segni di tossicita' ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Utilizzare con cautela la fludarabina fosfato quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. >>Disturbi autoimmuni. Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con il farmaco fenomeni autoimmuni che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con il farmaco. Monitorare i pazienti in trattamento per i fenomeni emolitici. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia. Emotrasfusione e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu' comuni per l'anemia emolitica autoimmune. >>Neurotossicita'. Non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica del medicinale sul sistema nervoso centrale. In periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. Sorvegliare i pazienti in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali la fludarabina fosfato e' stata somministrata endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte. Questa grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale e' stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori rispetto alle dosi raccomandate. In pazienti trattati con dosi nel range della dose raccomandata per il trattamento della leucemia linfatica cronica sono statiosservati raramente episodi di grave tossicita' del sistema nervoso centrale (coma, spasmi crisi convulsive e agitazione) o non comuni (confusione). Nell'esperienza post-marketing casi di neurotossicita' si sono riscontrati sia piu' precocemente che piu' tardivamente rispetto agli studi clinici. >>Sindrome da lisi tumorale. Si e' manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiche' il farmaco puo' indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione. >>Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con il farmaco e' stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito fatale come conseguenza di tale malattia e' stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, i pazienti che richiedono emotrasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con il farmaco devono ricevere esclusivamente sangue irradiato. >>Tumore della cute. In alcuni pazienti e' stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute o comparsa di nuove lesioni tumorali durante o successivamente alla terapia. >>Stato di salute compromesso.Cio' riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare, immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.>>Danno renale. La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalita' renale hanno dimostratoun'aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara -A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalita' renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min). Il prodottodeve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. Il trattamento e' controindicato se la clearance della creatinina e' inferiore a 30 ml/min. >>Compromissione epatica. La fludarabina deve essere utilizzata con cautela in quanto puo' causare tossicita' epatica. Eventuali segni di elevata tossicita' devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso dovra' essere modificatoil dosaggio o interrotto il trattamento. >>Pazienti anziani. Deve essere usata prudenza nella somministrazione del medicinale. Nei pazientidi eta' superiore ai 65 anni di eta' la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento. >>Bambini. Non sono disponibili dati relativi all'uso della fludarabina nei bambini. Non e' raccomandato il trattamento. >>Gravidanza. La fludarabina non deve essere somministrata durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessita'. La fludarabina puo' causare danni al feto. Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento. Le donne in eta' fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. >>Contraccezione. Le donne in eta' fertile, cosi' come gli uomini, devono adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso. >>Vaccinazione. Durante e dopo trattamento devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. >>Possibilita' di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con ilprodotto. Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con il farmaco deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina e' risultata resistente anche al clorambucile. Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioe' e' essenzialmente privo di sodio.INTERAZIONIIn uno studio clinico che ha utilizzato fludarabina associata a pentostatina (deossicoformicina), per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC), e' stata evidenziata un'elevata e inaccettabile incidenza di tossicita' polmonare con esito fatale. Pertanto l'uso di fludarabina associato a pentostatina non e' raccomandato. L'efficacia terapeutica del farmaco puo' essere ridotta dall'uso di dipiridamolo e altri inibitori dell'uptake dell'adenosina. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l'uso del medicianale in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina), cosi' come la sua esposizione intracellulare, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell'Ara-C e la quota di eliminazione dell'Ara-CTP non sono state coinvolte.EFFETTI INDESIDERATILe frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con il farmaco. Le reazioni avverserare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Infezioni ed Infestazioni. Molto comune: infezioni/ infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente,es. leucoencefalopatia progressiva multifocale, herpes zoster virus, epstein-barr-virus), infezione polmonare; raro: disturbo linfoproliferativo (EBV-associato). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agente alchilante, inibitori della topoisomerasi o irradiazione). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia; comune: mielosoppressione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di evan, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia; non comune: sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica; non comune: confusione; raro: coma, crisi convulsive, agitazione; non nota: emorragia cerebrale. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; raro: cecita', neurite ottica, neuropatia ottica. Patologie Cardiache. Raro: insufficienza cardiaca, aritmia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; non comune: tossicita' polmonare (inclusefibrosi polmonare, polmonite, dispnea); non nota: emorragia polmonare. Patologie Gastrointestinali. Molto comune: vomito, diarrea, nausea; comune: stomatiti; non comune: emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici. Patologie Epatobiliari. Non comune: alterazione degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash; non comune: tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), sindrome di Stevens- Johnson. Patologie renali ed urinarie. Non nota: cistite emorragica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre, fatica, debolezza; comune: edema, mucositi, brividi, malessere generale.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTODati preclinici nei ratti dimostrano un trasferimento di fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicita' con somministrazione endovenosa effettuati su rattie conigli indicano un potenziale teratogeno e letale per l'embrione adosi terapeutiche. I dati relativi all'uso di fludarabina in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati. La fludarabina nondeve essere somministrata durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessita' (es. se il paziente e' in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo piu' sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non puo' essere evitato). La fludarabina puo' causare potenziali danni al feto. Le donne ineta' fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Sia le donne che gli uomini in eta' fertile devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesidopo l'interruzione dello stesso. Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento. Non e' noto se il farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Vi e' comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. Vi e' comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte. A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi alla fludarabina nei lattanti, il farmaco e' controindicato per le madri che allattano. Non esistono dati sugli effetti della fludarabina sulla fertilita' umana. Negli animali e' stato dimostrato che la fludarabina causa eventi avversi sul sistema riproduttivo maschile.

Mannitolo (E421), sodio idrossido (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

>>Mielosoppressione. Grave soppressione midollare, sono state riscontrate in pazienti trattati con il farmaco. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Puo' essere osservata soppressione midollare cumulativa. La somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente farmaco antineoplasticocon effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. Controllare attentamente i pazienti allo scopo di evidenziare segni di tossicita' ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico. Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Utilizzare con cautela la fludarabina fosfato quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. >>Disturbi autoimmuni. Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con il farmaco fenomeni autoimmuni che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con il farmaco. Monitorare i pazienti in trattamento per i fenomeni emolitici. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia. Emotrasfusione e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu' comuni per l'anemia emolitica autoimmune. >>Neurotossicita'. Non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica del medicinale sul sistema nervoso centrale. In periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. Sorvegliare i pazienti in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali la fludarabina fosfato e' stata somministrata endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte. Questa grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale e' stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori rispetto alle dosi raccomandate. In pazienti trattati con dosi nel range della dose raccomandata per il trattamento della leucemia linfatica cronica sono statiosservati raramente episodi di grave tossicita' del sistema nervoso centrale (coma, spasmi crisi convulsive e agitazione) o non comuni (confusione). Nell'esperienza post-marketing casi di neurotossicita' si sono riscontrati sia piu' precocemente che piu' tardivamente rispetto agli studi clinici. >>Sindrome da lisi tumorale. Si e' manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiche' il farmaco puo' indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione. >>Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con il farmaco e' stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito fatale come conseguenza di tale malattia e' stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, i pazienti che richiedono emotrasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con il farmaco devono ricevere esclusivamente sangue irradiato. >>Tumore della cute. In alcuni pazienti e' stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute o comparsa di nuove lesioni tumorali durante o successivamente alla terapia. >>Stato di salute compromesso.Cio' riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare, immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.>>Danno renale. La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalita' renale hanno dimostratoun'aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara -A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalita' renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min). Il prodottodeve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. Il trattamento e' controindicato se la clearance della creatinina e' inferiore a 30 ml/min. >>Compromissione epatica. La fludarabina deve essere utilizzata con cautela in quanto puo' causare tossicita' epatica. Eventuali segni di elevata tossicita' devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso dovra' essere modificatoil dosaggio o interrotto il trattamento. >>Pazienti anziani. Deve essere usata prudenza nella somministrazione del medicinale. Nei pazientidi eta' superiore ai 65 anni di eta' la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento. >>Bambini. Non sono disponibili dati relativi all'uso della fludarabina nei bambini. Non e' raccomandato il trattamento. >>Gravidanza. La fludarabina non deve essere somministrata durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessita'. La fludarabina puo' causare danni al feto. Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento. Le donne in eta' fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. >>Contraccezione. Le donne in eta' fertile, cosi' come gli uomini, devono adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso. >>Vaccinazione. Durante e dopo trattamento devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. >>Possibilita' di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con ilprodotto. Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con il farmaco deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina e' risultata resistente anche al clorambucile. Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioe' e' essenzialmente privo di sodio.