La frequenza degli eventi avversi e' determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto comuni (>= 1/10), comuni (>=1/100, =1/1000, = 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti. Patologie cardiache. Rari: insufficienza cardiaca e aritmie. Patologie del sistema emolinfopoietico. Moltocomuni: eventi ematologici (neutropenia, piastrinopenia e anemia). Lamielodepressione puo' essere grave e cumulativa. La riduzione a lungotermine dei livelli dei linfociti T causata dalla fludarabina fosfatopuo' portare ad un aumento del rischio di infezioni opportunistiche, incluse quelle dovute alla riattivazione di virus latenti, ad es. Herpes zoster (HZV), Epstein-Barr (EBV), e la leucoencefalopatia multifocale progressiva. In pazienti immunocompromessi e' stata osservata la progressione dell' infezione/riattivazione di EBV a malattie linfoproliferative associate a EBV; non comuni: fenomeni autoimmuni clinicamente significativi (ad es. anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, sindrome di Evans); rari: sindromi mielodisplastiche (MDS). La maggior parte di questi pazienti avevano ricevuto anche, precedentemente, contemporaneamente o successivamente, un trattamento con agenti alchilanti o radioterapia. La monoterapia confludarabina fosfato non e' stata associata ad un rischio aumentato disviluppo di MDS. Patologie del sistema nervoso. Comuni: e' stata osservata neuropatia periferica; non comuni: si puo' osservare confusione;rari: si sono manifestati casi di coma, agitazione e convulsioni. Patologie dell'occhio. Comuni: nei pazienti trattati con fludarabina fosfato sono state segnalate alterazioni della vista; rari: neurite ottica, neuropatia ottica e cecita'. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: occasionalmente sono state osservate reazioni d'ipersensibilita' polmonare alla fludarabina fosfato (infiltrati polmonari/polmonite/fibrosi), associate a dispnea e tosse. Patologie gastrointestinali. Comuni: disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, diarrea, stomatite e perdita dell'appetito; non comuni: emorragia gastrointestinale, principalmente in rapporto con la piastrinopenia. Alterazione dei livelli degli enzimi pancreatici. Patologie renali e urinarie. Rari: cistite emorragica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comuni: casi di rash cutaneo; non comuni: pemfigo; rari: possono svilupparsi una sindrome di Stevens- Johnson o una necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: gonfiore; non comuni: in pazienti trattati con fludarabina fosfato e' stata osservata la sindrome da lisi tumorale. Questa complicanza puo' includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperpotassiemia, ematuria, cristalluria e insufficienza renale. La comparsa di questa sindrome puo' essere preannunciata da dolori alle anche e ai fianchi e da ematuria. Infezioni e infestazioni. Comuni: infezioni e polmonite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: sono stati riportati febbre, senso di affaticamento, debolezza, malessere e brividi. Patologie epatobiliari. Non comuni: alterazione dei livelli degli enzimi epatici. Gli effetti indesiderati piu' comuni includono mielodepressione (neutropenia, piastrinopenia e anemia), infezioni, tra cui polmonite; febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti collaterali frequentemente riportati sono affaticamento, debolezza, stomatite, malessere,anoressia, edemi, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina fosfato si sono verificate infezioni opportunistiche gravi. Sono stati riportati decessi in seguito ad eventi avversi gravi.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOL'uso della fludarabina e' controindicato in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso della fludarabina nelle pazienti in gravidanza.Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicita' riproduttiva. Sulla base delle sue proprieta' farmacodinamiche, si ritiene che la fludarabina possa causare gravi danni al feto se somministrata durante la gravidanza. La fludarabina non deve essere usata durante la gravidanza. Non e' noto se la fludarabina sia escreta nel latte materno umano. A causa dei potenziali gravi eventi avversi nei neonati allattatial seno, l'allattamento e' controindicato durante il trattamento con fludarabina. Non sono disponibili dati sull'uomo relativi agli effettidella fludarabina sulla fertilita'. Negli animali, la fludarabina ha dimostrato effetti negativi sull'apparato riproduttivo maschile.

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in pazienti con sufficiente funzione midollare. La terapia di prima linea con fludarabina deve essere iniziata solamente in pazienti con malattia avanzata, stadio Rai III/IV (Stadio C di Binet) o stadio Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente manifesta sintomi legati alla malattia o evidenze di progressione della stessa.

La fludarabina fosfato e' controindicata nei pazienti con ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con ridotta funzione renale e clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min; nei pazienti con anemia emolitica scompensata; durantela gravidanza e l'allattamento.

Disodio fosfato diidrato, sodio idrossido, acqua per iniezioni.

Neurotossicita': in studi clinici di determinazione della dose nei quali la fludarabina fosfato e' stata usata ad alte dosi in pazienti conleucemia acuta, si sono verificati gravi effetti neurologici, tra cuicecita', coma, e morte. Questa grave tossicita' per il sistema nervoso centrale e' stata osservata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte superiori a quelle raccomandate per il trattamento della LLC (96 mg/m^2/ die per 5-7 giorni). Nei pazienti trattati con dosi nell'intervallo di quelle raccomandate per la LLC, tossicita' gravi per il sistema nervoso centrale si sono verificate raramente (coma, convulsioni, e agitazione) o occasionalmente (confusione). I pazienti vanno sottoposti a uno stretto monitoraggio dei segni di effetti collaterali neurologici. Gli effetti della somministrazione cronica di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale non sono noti. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. Scarso performance status: in pazienti in cattivo stato di salute, la fludarabina fosfato deve essere somministrata con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Cio' vale soprattutto per i pazienti con grave depressione midollare (piastrinopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza, o storia di infezioni opportunistiche. Compromissione epatica: la fludarabina fosfato deve essere impiegata con cautela in quanto puo' causare tossicita'epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata solamente se si prevede che i benefici attesi superino i potenziali rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di una tossicita' eccessiva, modificando il dosaggio o sospendendo il farmacose ritenuto opportuno in base alle circostanze. Soppressione midollare: in pazienti trattati con fludarabina fosfato e' stata segnalata grave depressione midollare e in particolare anemia, piastrinopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I in pazienti con tumori solidi, il tempo mediano al nadir e' stato di 13 giorni (intervallo: 3-25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo: 2-32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentavano compromissione del quadro ematologico al basale, quale risultato di malattie pregresse o diuna precedente terapia immunosoppressiva. Si puo' osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia e' spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente agente antitumorale che puo' avere effetti collaterali importanti. I pazienti sottoposti a questa terapia vanno osservati attentamente per quanto riguarda i segni di tossicita' ematologica e non-ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e piastrinopenia. Come con altri farmaci citotossici, e' necessario usare cautela nell'impiego della fludarabina fosfato qualora si consideri la possibilita' di effettuare una raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione: dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato e' stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di tale malattia e' stato fatale in un alto numero di casi. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni prima o dopo il trattamento con fludarabinafosfato dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumori della pelle: in alcuni pazienti sono stati descritti casi di peggioramento reversibile o di riacutizzazione di lesioni cancerose cutanee preesistenti durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato. Sindromeda lisi tumorale: la sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con fludarabina fosfato e' stata osservata in pazienti con LLC con voluminose masse tumorali. Poiche' la fludarabina fosfato puo' indurreuna risposta gia' entro la prima settimana di trattamento, occorre prendere precauzioni in quei pazienti che sono a rischio di sviluppo di questa complicanza. Processi autoimmuni: indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della rispostaal test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunita' (ad es. anemia emolitica autoimmune, piastrinopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggioranza dei pazienti con anemia emolitica hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina fosfato devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici. I pazienti sottoposti a trattamento con fludarabina fosfato devono essere strettamente monitorati riguardo ai segni di anemia emolitica autoimmune (diminuzione dell'emoglobina associata ad emolisi e test di Coombs positivo). In caso di emolisi, si raccomanda l'interruzione della terapia con fludarabina fosfato. Le misure terapeutiche piu' comuni dell'anemia emolitica autoimmune sono le trasfusioni di sangue (irradiato, vedi sopra) e la somministrazione di steroidi surrenalici. Anziani: poiche' i dati disponibili sull'impiego della fludarabina fosfato negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si usa il farmaco in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela. Bambini e adolescenti: non c'e' esperienza sull'uso della fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti. Pertanto il trattamento con fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti non e' raccomandato. Donne in eta' fertile/contraccezione:gli uomini e le donne sessualmente attivi devono impiegare efficaci misure contraccettive durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento. Vaccinazione: durante e dopo il trattamento con fludarabina fosfato deveessere evitata la vaccinazione con vaccini vivi. Nei pazienti non responsivi alla fludarabina, deve inoltre essere evitato un cross-over dal trattamento iniziale con fludarabina a clorambucile poiche' la maggioranza dei soggetti che hanno mostrato resistenza a Fludara hanno mostrato ugualmente resistenza al clorambucile.