Si raccomanda nel modo piu' assoluto di utilizzare il farmaco solo per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi in cui la fludarabina somministrata per via paravenosa abbia portato a gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, si deve evitare la somministrazione paravenosa involontaria. >>Adulti: lo schema posologico raccomandato e' 25 mg/die difludarabina fosfato/m^2 di superficie corporea somministrati per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni per via endovenosa. Ciascun flaconcinosi deve sciogliere in 2 ml di acqua per soluzione iniettabile. Ciascun ml della risultante soluzione ricostituita conterra' 25 mg di fludarabina fosfato. La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del singolo paziente) di soluzione ricostituita viene introdotta in una siringa. Per l'iniezione del bolo endovenoso questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di sodio cloruro 0,9%. Per l'infusione, invece, la dose richiesta, puo' venire diluita in 100 ml di sodio cloruro 0,9% e infusa nell'arco di circa 30 minuti. La durata ottimaledel trattamento ancora non e' stata chiaramente stabilita. Tale durata dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilita' del farmaco. Si raccomanda di somministrare il faramco finche' non si ottiene una risposta (solitamente dopo 6 cicli); poi il farmaco puo' essere sospeso. Insufficienza epatica Non sono disponibili dati sull'uso della fludarabina fosfato in pazienti con insufficienza epatica. In questo gruppo di pazienti, il medicinale deve essere usato con precauzione e somministrato quando i benefici previsti superano i potenziali rischi. Insufficienza renale La clearance totale del principale metabolita plasmatico, 2F-ara-A, mostra una correlazione con la clearance della creatinina, il che sta ad indicare l'importanza della via di escrezione renale per l'eliminazione del composto. I pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una maggiore concentrazione in tutto l'organismo(AUC di 2F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici relativi a pazienti con insufficienza renale. Pertanto, se vi e' un sospetto clinico di insufficienza renale, o se i pazienti hanno superato i 70 anni di eta', si deve misurare la clearance della creatinina. Se la clearance della creatinina e' compresa fra 30 e 70 ml/min, si deve ridurre ladose fino al 50% e si deve instaurare un attento monitoraggio ematologico per valutare la tossicita'. Se la clearance della creatinina e' CONSERVAZIONEConservare a una temperatura inferiore a 25 gradi C.AVVERTENZEQuando e' stata usata a dosi elevate in studi su intervalli di dose in pazienti affetti da leucemia acuta, la fludarabina fosfato e' stata associata a gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte. Questa grave tossicita' a carico del sistema nervoso centrale ha avuto luogo nel 36% dei pazienti trattati con dosi circa quattro voltesuperiori (96 mg/m^2/die per 5 7 giorni) alla dose raccomandata per il trattamento della LLC. Nei pazienti trattati con dosi che rientravano nell'intervallo di dosi raccomandate per la LLC, una tossicita' grave a carico del sistema nervoso centrale e' comparsa raramente (coma, attacchi epilettici e agitazione) o sporadicamente (confusione). I pazienti vanno osservati attentamente per individuare i segni degli effetti collaterali neurologici. Non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. Nei pazienti con stato di salute deteriorato, FLUDARABINA ACTAVIS deve essere somministrato con precauzione e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Cio' riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. In pazienti trattati con fludarabina fosfato e' stata segnalata una grave depressione dell'attivita' del midollo osseo,in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento dei valori minimi era 13 giorni (intervallo, 325) per i granulociti e 16 giorni (intervallo, 232) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava un'alterazione ematologica alla valutazione basale, come conseguenza della malattia o come conseguenza di una pregressa terapia mielosoppressiva. Si puo' osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia e'spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio dei valori ematologici. FLUDARABINA ACTAVISe' un potente agente antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti che si sottopongono a questa terapia devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di tossicita' ematologica e non ematologica. Si raccomanda una periodica valutazione delle conte ematiche periferiche per rilevarelo sviluppo di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Come altri agenti citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con prudenza, quando si prende in considerazione un ulteriore prelievo di campioni di cellule staminali ematopoietiche. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina fosfato e' stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associataa trasfusione (reazione verso l'ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L'esito di fatale associato a tale malattia e' stato segnalato con frequenza elevata. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Sono stati segnalati un peggioramento o una riacutizzazione reversibili di preesistenti lesioni tumorali della cute in alcuni pazienti durante o dopouna terapia con fludarabina fosfato. E' stata segnalata sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con fludarabina fosfato in pazienti con LLC in cui sono presenti grosse masse tumorali. Poiche' la fludarabina fosfato puo' gia' indurre una risposta nella prima settimana di trattamento, si devono prendere delle precauzioni per quei pazientiche sono a rischio di sviluppo di questa complicanza. Indipendentemente dalla presenza nell'anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, sono stati riferiti nel corso o successivamente al trattamento con fludarabina fosfato fenomeni di autoimmunita' (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto in pericolo la vita del paziente e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica ha manifestato una ricomparsa del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti in trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS. devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici. I pazienti sottoposti ad un trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS devono essere attentamente sorvegliati per individuare eventuali segni di anemia emolitica autoimmune (diminuzione dell'emoglobina collegata all'emolisi e test di Coombs positivo). In caso diemolisi si raccomanda la sospensione della terapia con FLUDARABINA ACTAVIS. Le trasfusioni di sangue (irradiato, vedere sopra) ed i preparati corticossurrenali costituiscono le piu' comuni misure di trattamento dell'anemia emolitica autoimmune. Dal momento che esistono informazioni limitate sull'uso della fludarabina fosfato nelle persone anziane (piu' 75 anni), FLUDARABINA ACTAVIS si deve somministrare con cautela in questi pazienti. Non ci sono informazioni sull'uso della fludarabina fosfato nei bambini, e pertanto si sconsiglia un trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS in eta' pediatrica. Le donne in eta' fertile, cosi' come gli uomini, devono usare metodiche contraccettive durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della stessa. Durante e dopo il trattamento con FLUDARABINA ACTAVIS si devono evitare vaccinazioni con vaccini vivi. Nei pazienti che non rispondono alla fludarabina fosfato si eviti di passare da un trattamento iniziale con fludarabina fosfato al clorambucile poiche' la maggiorparte dei pazienti che hannomostrato di resistere alla fludarabina fosfato hanno mostrato resistenza anche al clorambucile. Questo farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml dopo la ricostituzione, e' quindi essenzialmente "privo di sodio".INTERAZIONINegli studi clinici che hanno utilizzato fludarabina fosfato in associazione con pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria, c'e' stata un'incidenza inaccettabilmente alta di tossicita' polmonare fatale; pertanto, si sconsiglia di utilizzare il medicinale in associazione con pentostatina.L'efficacia terapeutica della fludarabina fosfato puo' venire ridottadal dipiridamolo e da altri inibitori della captazione di adenosina. E' stata osservata un'interazione farmacocinetica nei pazienti con LLCe AML in terapia di associazione con fludarabina fosfato e Ara-C. Studi clinici ed esperimenti in vitro con linee cellulari tumorali hanno evidenziato elevati livelli di Ara-CTP intracellulare nelle cellule leucemiche in termini di concentrazioni massime intracellulari e di esposizione intracellulare (AUC) associando un trattamento con fludarabinafosfato e un successivo trattamento con Ara-C. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e il tasso di eliminazione di Ara-CTP non risultavanoinfluenzati.EFFETTI INDESIDERATIQui di seguito sono presentate le reazioni avverse, raggruppate per classe sistemica organica secondo MedDRA e classificate in base alla loro frequenza di comparsa: molto comuni (>=1/10); comuni (da >=1/100 a =1/1000 a <=1/100); rari (da >=1/10.000 a GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOControindicato in gravidanza. E' opportuno raccomandare alle pazientiin eta' fertile di non intraprendere una gravidanza e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Gli studi animali di embriotossicita' che hanno dimostrato un potenzialeembriotossico e/o teratogeno col farmaco assunto in dose terapeutica non sono confermati da sufficienti studi eseguiti sull'uomo. I dati degli studi preclinici sui ratti hanno dimostrato che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti attraversano la barriera fetoplacentare. L'allattamento deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con il medicinale. Non e' noto se questo farmaco viene escreto nel latte umano. Tuttavia ci sono prove da dati preclinici che la fludarabinafosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.