Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con il medicinale. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall'esperienza successivaall'immissione in commercio. Infezioni ed infestazioni. Molto comune:infezioni/ infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente, es. leucoencefalopatia progressiva multifocale, herpes zoster virus, epstein-Barr-virus), polmonite; raro: disturbo linfoproliferativo (EBV-associato). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia; comune: mielosoppressione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evan, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia; non comune: sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia). Patologie del sistema nervoso. Comune: neuropatia periferica; non comune: confusione; raro: coma, convulsioni, agitazione; non noto: emorragia cerebrale. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; raro: cecita', neurite ottica, neuropatia ottica. Patologie cardiache. Raro: insufficienza cardiaca, aritmia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; non comune: tossicita' polmonare (incluse fibrosi polmonare, polmonite, dispnea); non noto: emorragia del polmone. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, diarrea, nausea; comune: stomatiti; non comune: emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici. Patologie epatobiliari. Non comune: alterazione degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash; raro: tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), sindrome di Stevens- Johnson. Patologie renali ed urinarie. Non noto: cistite emorragica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: febbre, fatica, debolezza; comune: edema, mucositi, brividi, malessere generale.

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare; il trattamento di prima linea con il medicinale deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o stadio RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o e' evidente la progressione della malattia.

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; compromessa funzionalita' renale con una clearance della creatinina < 30 ml/min; anemia emolitica scompensata; allattamento.

Mannitolo, sodio idrossido (per portare il pH a 7,7).

Mielosoppressione: grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con il farmaco. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir e' stato di 13 giorni (intervallo3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenzadi precedenti terapie mielosoppressive. Puo' essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indottadalla chemioterapia e' spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato e' un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segnidi tossicita' ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l'insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. Sono stati osservati inpazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Esercitare cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Disturbi autoimmuni: si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento fenomeni di autoimmunita' che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si e' verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con il farmaco. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia. Emotrasfusione e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu' comuni per l'anemia emolitica autoimmune. Neurotossicita': non e' conosciuto l'effetto della somministrazione cronica del medicinale sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell'ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all'eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali il medicinale e' stato somministrato ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecita', coma e morte. Questa grave tossicita' a livello del sistema nervoso centrale e' stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si e' verificata grave tossicita' a livello del sistemanervoso centrale raramente o non comunemente. Nell'esperienza post-marketing casi di neurotossicita' si sono riscontrati sia piu' precocemente che piu' tardivamente rispetto agli studi clinici. Sindrome da lisi tumorale: si e' manifestata in pazienti con LLC con grossa massa tumorale. Poiche' il farmaco puo' indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione. Malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione: dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con il medicinale e'stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione. L'esito di tale malattia e' stato fatale in molti casi. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l'ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con il farmaco dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumore della cute: inalcuni pazienti e' stato osservato un peggioramento o riacutizzazionedi preesistenti lesioni tumorali della cute nonche' nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia. Stato di salute deteriorato: nei pazienti con un deteriorato stato di salute, somministrare il farmaco con precauzione e dopo un attenta valutazione delrischio/beneficio. Cio' riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare, immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. Riduzione della funzionalita' renale: la clearancetotale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l'importanza dell'escrezione renale per l'eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalita' renale hanno dimostrato un'aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2-F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalita' renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min). Somministrare il farmaco con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalita' renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min.) ridurre la dose fino al 50% e monitorare il paziente accuratamente. Il trattamento e' controindicato se la clearance della creatinina e' < 30 ml/min. Pazienti anziani: usare prudenza nella somministrazione del farmaco in questi pazienti. Nei pazienti di eta' uguale o superiore ai 65 anni, misurare la clearance della creatinina prima dell'inizio del trattamento. Gravidanza: non somministrare il medicinale se non in caso di effettiva necessita'. Il medicnale puo' causare danni al feto. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento. Le donne in eta' fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Contraccezione: adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dello stesso Vaccinazione: durante e dopo trattamento devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. Il passaggio al trattamento conclorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con il farmaco evitare, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti al farmaco e' risultata resistente al clorambucile. Ciascun flaconcino contiene sodio.