Nel corso di studi clinici e dopo la commercializzazione sono stati osservati gli effetti indesiderati di seguito riportati. Le frequenze sono classificate secondo il seguente schema: comuni (>1/100, < 1/10), non comuni (>1/1.000, < 1/100), rari (> 1/10.000, < 1/1.000), molto rari (>Cancro mammario. In relazione alle evidenze derivanti da un gran numero distudi epidemiologici e di uno studio randomizzato, controllato verso placebo, ossia il "Women's Health Initiative Study" (WHI), il rischio di cancro mammario aumenta con la durata della TOS in donne che usano o abbiano recentemente utilizzato TOS. Per quel che riguarda la TOS a base di soli estrogeni, il rischio relativo stimato (RR) in base ad una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi epidemiologici (nell'ambito dei quali piu' dell'80% delle TOS impiegate erano a base disoli estrogeni) e allo studio epidemiologico "Million Women Study" (MSW) e' simile a 1.35 (95% IC 1.21 - 1.49) e 1.30 (95%IC 1.21-1.40), rispettivamente. Per le TOS estroprogestiniche, diversi studi epidemiologici hanno riportato un rischio di cancro mammario piu' elevato rispetto a quello riportato per gli estrogeni da soli. Nello studio MWS e' stato inoltre riportato come, rispetto alle donne che non abbiano mai utilizzato TOS, l'impiego di diverse TOS estroprogestiniche abbia indotto un aumentato rischio di cancro mammario (RR=2.00, 95%IC: 1.88-2.12)rispetto agli estrogeni da soli (RR= 1.30, 95%IC: 1.21-1.40) o al tibolone (RR=1.45; 95%IC 1.25-1.68). Lo studio WHI ha riportato una stimadel rischio pari a 1.24 (95% CI 1.10-1.54) dopo 5.6 anni di uso dellaTOS estroprogestinica (ECE+MAP) in tutte le utilizzatrici rispetto alplacebo. Lo studio MWS ha stimato, in base ad un'incidenza media di cancro mammario nota nei paesi sviluppati, che in circa 32 donne su ogni 1000 che non facciano utilizzo di TOS verra' diagnosticato un cancromammario nell'eta' compresa tra 50 -64 anni. Inoltre, lo studio ha stimato che per 1.000 donne che utilizzino o abbiano utilizzato recentemente TOS, il numero di casi addizionali durante il periodo corrispondente sara', per utilizzatrici di TOS a base di soli estrogeni, tra 0 e 3 (miglior stima = 1.5) per 5 anni di trattamento, tra 3 e 7 (miglior stima= 5) per 10 anni di trattamento. Per utilizzatrici di TOS estroprogestiniche il numero di casi addizionali e' tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di trattamento, tra 18 e 20 (miglior stima= 19) per piu' di 10 anni di trattamento. Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di monitoraggio di donne di eta' compresa tra 50-79 anni, 8 casi addizionali di cancro mammario invasivo sarebbero dovuti all'impiego di una TOS estroprogestinica (ECE+MAP) per 10.000 anni/donne. In accordo ai calcoli effettuati nell'ambito dello studio, si e' stimato che per 1.000 donne nel gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di cancro mammario invasivo in 5 anni. Inoltre, per 1.000 donne che abbiano utilizzato una TOS estroprogestinica (ECE+MAP), il numero di casi addizionali sara' tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni. Il numero di casi addizionali di cancro mammario in donne che utilizzino TOS e' molto simile indipendentemente dall'eta' di queste ultime all'inizio del trattamento. >>Cancro endometriale. Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia e cancro endometriale aumenta con la durata del trattamento a base di soli estrogeni. In accordo con i dati riportati dagli studi epidemiologici, la stima migliore la si ha per le donne che non abbiano mai utilizzato TOS, ed e' di circa 5 diagnosi di cancro endometriale su ogni 1000 donne nell'eta' compresa tra 50 e 65 anni.In relazione alla durata del trattamento e alla dose di estrogeno impiegata, l'aumento di rischio di cancro endometriale riportato per la somministrazione di soli estrogeni e' di 2-12 volte rispetto alle non utilizzatrici di TOS. L'aggiunta di un progestinico agli estrogeni riduce molto tale rischio. >>Altre reazioni avverse riportate in relazioneal trattamento estro progestinico. Si riportano casi di neoplasie estrogenodipendenti benigne e maligne (ad es. il cancro endometriale), tromboembolismo venoso (ad es. trombosi venosa profonda delle gambe o pelvica e l'embolia polmonare, piu' frequente nelle donne che utilizzanoTOS rispetto alle non trattate), probabile demenza.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica in donne in postmenopausa. Prevenzione dell'osteoporosi in donne inpostmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. L'esperienza relativa al trattamento di donne oltre i 65 anni e' limitata.

Cancro della mammella accertato, pregresso o sospetto. Neoplasie estrogeno-dipendenti accertate o sospette (ad es. cancro dell'endometrio).Sanguinamento genitale di origine non accertata. Iperplasia endometriale non trattata. Tromboembolismo venoso idiopatico pregresso o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Patologia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad es. angina, infarto miocardico). Epatopatia acuta o storia di epatopatia, qualora gli indici di funzionalita' epatica non si siano normalizzati. Ipersensibilita' nota ai principi attivi o ad uno degli eccipienti. Porfiria.

Eccipienti del nucleo: lattosio monoidrato, ipromellosa, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Eccipienti del rivestimento: opadry OY-6957 rosa (per le compresse contenenti solo estradiolo), opadry OY-02B22764 giallo (per le compresse contenenti estradiolo e didrogesterone), ipromellosa, macrogol 400, talco, titanio diossido E171, ossido di ferro E172.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, iniziare la TOS solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualita' divita. Effettuare almeno ogni anno una accurata valutazione dei rischie dei benefici e proseguire la terapia solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Prima di iniziare o ricominciare una TOS, e' opportuno disporre di una anamnesi personale e familiare completa. Su talebase sara' condotto l'esame fisico (compreso quello pelvico e del seno) e la valutazione delle controindicazioni e delle avvertenze per l'uso della terapia. Durante il trattamento si consigliano controlli periodici. Effettuare un accurato monitoraggio del seno, compresa la mammografia. Contollare la paziente se si instaura, o si e' verificata in passato, e/o si e' aggravata durante la gravidanza o durante precedentitrattamenti ormonali una delle condizioni seguenti (poiche' possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento): leiomiomi o endometriosi, storia o fattori di rischio per disordini tromboembolici, fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ipertensione, malattie epatiche, diabete mellito con o senza compromissione vascolare, colelitiasi, emicrania o cefalea severa, lupus eritematoso sistemico, storiadi iperplasia endometriale, epilessia, asma , otosclerosi. Interrompere la terapia in caso di comparsa di una controindicazione, ittero o deterioramento della funzione epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, esordio di cefalea tipo emicrania, gravidanza, iperplasia endometriale. Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni a ciclo, somministrato a donne non isterectomizzate, riduce molto tale rischio. Sanguinamenti interciclo e spotting possono verificarsi durante i primi cicli di trattamento. Se sanguinamenti interciclo o spotting compaiono dopo un certo periodo di tempo dall'inizio della terapia o continuano dopo l'interruzione, approfondire la causa, anche con biopsia endometriale, per escludere neoplasie dell'endometrio. Si riporta un aumentato rischio di diagnosi di cancro mammario in donne in trattamento conla TOS a base di estrogeni, estroprogestinici o tibolone per molti anni. Per tutte le TOS, l'eccesso di rischio compare entro qualche anno dall'inizio del trattamento, aumenta con la durata dell'assunzione ma ritorna al valore iniziale entro qualche anno (al massimo 5) dopo la sospensione. Il rischio relativo di cancro mammario con estrogeni coniugati equini (ECE) o estradiolo (E2) e' risultato maggiore quando era aggiunto un progestinico. L'impiego di una terapia combinata continua con estrogeni coniugati equini e medrossiprogesterone acetato (ECE+MAP)e' stato associato con la presenza di cancri mammari leggermente piu'estesi come dimensione e che piu' frequentemente presentavano metastasi linfonodali locali rispetto al placebo. La TOS aumenta la densita' mammografica che puo' influenzare negativamente la diagnosi radiologica del cancro mammario. La TOS aumenta il rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV). La possibilita' che si verifichi TEV e' piu' alta nel primo anno di TOS. Approfondire la presenza di una storia personale o di una storia familiare importante di tromboembolie o di aborti spontanei ricorrenti per escludere una predisposizione alla trombofilia. Fino a quando non si e' fatta un'accurata valutazione deifattori trombofilici o non si sia instaurato un trattamento con anticoagulanti, considerare l'uso di TOS come controindicato. Le donne gia'in trattamento con anticoagulanti richiedono un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Il rischio di TEV puo' essere temporaneamente aumentato da una prolungata immobilizzazione, gravi traumi o interventi chirurgici importanti. Porre attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Quando l'immobilizzazione prolungata segue un intervento di chirurgia addominale o ortopedica agli arti inferiori, puo' essere presa in considerazione la temporanea sospensione della TOS, se possibile, per un periodo di 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento potra' riprendere dopo la completa mobilizzazione della paziente. Se la TEV si verifica dopo l'inizio della terapia, sospendere il farmaco. Non vi e' evidenza, in base a studi clinici controllati randomizzati, di benefici cardiovascolari derivanti dall'impiego di una terapia combinata continua con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MAP). Si riporta un possibile aumento del rischio di malattia cardiovascolare durante il primo anno di impiego e l'assenza di benefici. Per altri prodotti impiegati nella TOS sono disponibili solamente informazioni limitate relative a studi clinici controllati randomizzati atti a valutare gli effetti sulla morbilita' e mortalita' cardiovascolare; rimane dubbia l'applicazione dei risultati precedentemente segnalati ad altri prodotti per la TOS. Il rischio di ictus ischemico aumenta in donne sane in trattamento secondo uno schema combinato continuo, con estrogeni coniugati e MAP. L'uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di TOS a base di soli estrogeni in donne isterectomizzate e' stato associato ad un aumento nel rischio di carcinoma ovarico. Non e' noto se l'impiego a lungo termine di TOS combinate comporti un rischio differente rispetto a quello di prodotti a base di soli estrogeni. Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, controllare le pazienti con disfunzione cardiaca o renale. Controllare le pazienti con insufficienza renale terminale poiche' i livelli dei principi attivi circolanti del prodotto sono destinatiad aumentare. Controllare le donne con ipertrigliceridemia durante laterapia estrogenica sostitutiva od ormonale sostitutiva, poiche' in corso di terapia estrogenica sono stati riportati rari casi di elevato aumento dei livelli dei trigliceridi tali da indurre pancreatiti. Gli estrogeni aumentano la globulina che lega l'ormone tiroideo (TBG), portando all'aumento dell'ormone tiroideo totale, misurato con la proteina che lega lo iodio (PBI), dei livelli del T4 o dei livelli del T3. L'assorbimento su resina del T3 e' ridotto, riflettendo l'aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libero non risultano modificate. Altre proteine di legame possono risultare aumentate nel siero, ad es. laglobulina che lega l'ormone corticoide (CBG), la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente l'aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. La concentrazione diormoni liberi o biologicamente attivi non risulta modificata. Altre proteine plasmatiche possono risultare aumentate. Si riporta un aumentodel rischio di probabile demenza in donne che abbiano iniziato una TOS combinata continua con ECE e MAP dopo i 65 anni.