Ipertensione. E' consigliabile iniziare la terapia con mezza compressa al giorno. Nell'ipertensione il dosaggio usuale e' 1 compressa, somministrata una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio puo' essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno. Terapia diuretica precedente. In pazienti gia' in trattamento con diuretici, l'impiego di enalapril puo' determinare spiccate risposte ipotensive. In questi pazienti, se si rende necessaria l'associazione, e' importante sepossibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril. Se cio' non fosse possibile e' indispensabile iniziare la terapia con enalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg). In queste circostanze un'associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essapuo' essere utilizzata in seguito quando la titolazione del singoli componenti abbia dimostrato la necessita' di dosaggi presenti nella compressa. Dosaggi nell'insufficienza renale. I tiazidi possono risultarediuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioe' in presenza di insufficienza renale moderata osevera). In pazienti con clearance della creatinina >30 e CONSERVAZIONEConservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.AVVERTENZEENALAPRIL MALEATO. Ipotensione sintomatica. Raramente e' stata riscontrata. Nei pazienti ipertesi, l'ipotensione sintomatica e' piu' probabile che si verifichi se il paziente e' volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito. In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, e' stata osservata ipotensione sintomatica. Cio' e' piu' probabile cheaccada in quei pazienti con gradi piu' severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica. Usare con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa. In caso di compromissione della funzione renale il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibrato alla clearance della creatinina del paziente ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti. L'insufficienza renale e' stata riportata in associazione con l'enalapril e si e' verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico. Questa circostanza puo' chiamare in causa la possibilita' di una stenosi dell'arteria renale di base. Ipertensione renovascolare: in pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c'e' un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perditadi funzione renale puo' avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. Trapianto di Rene. Il trattamento non e' raccomandato. Insufficienza epatica: raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e decesso. Il meccanismo di tale sindrome non e' noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devonointerrompere l'ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico. Neutropenia/agranulocitosi. L'enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinoloo procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi e' una preesistente compromissione della funzione renale. Ipersensibilita'/edema angioneurotico: edema angioneurotico del viso, delle estremita', delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe e' stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Anche nei casi in cui si manifesta solo edema a carico della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazientipossono richiedere una osservazione prolungata poiche' il trattamentocon corticosteroidi ed antistaminici puo' non essere sufficiente. Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedemaassociato ad edema laringeo o edema della glottide. E' probabile che i pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o del laringe vadano incontro ad ostruzione delle vie aeree, specialmente in casodi anamnesi positiva per chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed e' probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervieta' delle vie aeree. Reazionianafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri: raramente,pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con velenodi imenotteri. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL: raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densita' (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Pazienti inemodialisi: sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati allo stesso tempo conun ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi. Pazienti diabetici: nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore. Tosse. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia. Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria alrilascio compensatorio di renina. Iperkalemia. In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio,integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico. Litio. Generalmente l'associazione di litio ed enalapril non e' raccomandata. Effetti metabolici ed endocrini. La terapia tiazidica puo' alterare la tolleranza al glucosio; puo', quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina. I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata puo' svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, al dosaggio di 12,5 mg gli effetti, quando osservati, sono stati minimi. In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi puo' precipitare un'iperuricemia e/o gotta. L'enalapril puo', tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide. Altri segni di squilibrio idroelettrolitico, specie nelle terapie protratte con tiazidi,sono l'ipokaliemia, l'iponatriemia e l'ipocloremia.INTERAZIONIEnalapril maleato-Idroclorotiazide. Potassio sierico: l'effetto di deplezione potassica dei diuretici tiazidici viene usualmente attenuato dall'effetto dell'enalapril maleato. Il potassio sierico rimane usualmente entro i limiti della norma. Enalapril maleato. Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio: gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone triamterene ed amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l'uso concomitante e' indicato a causa di dimostrata ipokalemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa): il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici puo' dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall'interruzione dei diuretici, dall'aumento della volemia o dall'assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose. Altri agenti antiipertensivi: l'uso concomitante di questi farmaci puo' aumentare l'effetto ipotensivo di enalapril. L'uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori puo' ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. Litio: nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicita' da litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici puo' aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicita' da litio con gli ACE-inibitori. L'uso di enalapril con il litio non e' raccomandato, ma se l'associazione e' necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico. Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici: l'uso concomitante dialcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicoticicon gli ACE-inibitori puo' risultare in un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si puo' verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivio. L'uso concomitante di ACE inibitori e FANS puo' portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante. Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici: studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici puo' causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilita' durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale. Alcool: l'alcool aumenta l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti: l'enalapril puo' essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti. Idroclorotiazide. I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono interagire con i diuretici tiazidici. Alcool,barbiturici o narcotici: puo' verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici: puo' rendersi necessario unaggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. Altri farmaci antipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento. Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente. Il farmaco deve pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina. Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia. Amine pressorie (es. adrenalina): e' possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione. Miorilassanti, non depolarizzanti (es. tubocurarina): e' possibile un potenziamento della responsivita' al miorilassante. Litio: l'uso concomitante con i diuretici non e' raccomandato. I diuretici riducono la clearance renale del litio, comportando un alto rischio di tossicita' da litio; leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni. FANS inclusi gli inibitori della COX-2: in alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo inclusi gli inibitori della COX-2 puo' diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea.EFFETTI INDESIDERATIIl medicinale e' generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, glieffetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non e' stato necessario interrompere la terapia. ENALAPRIL MALEATO-IDROCLOROTIAZIDE. Gli effetti collaterali di piu' frequente rilevanza clinica sono stati capogiro e faticabilita', che in genere rispondevano alla riduzione del dosaggio e raramente hanno reso necessaria l'interruzione della terapia. Altri effetti collaterali (1-2%) sono stati: cefalea, crampi muscolari, astenia, tosse, nausea, impotenza, effetti ortostatici inclusa l'ipotensione.Effetti collaterali meno comuni che si sono verificati in studi clinici o durante la commercializzazione includono: Disturbi psichiatrici edel sistema nervoso: insonnia, sonnolenza, parestesia, vertigini, nervosismo. Disturbi cardiaci e del sistema vascolare: sincope, ipotensione non ortostatica, palpitazioni, tachicardia, dolore toracico. Disturbi respiratori, del torace e del mediastino: dispnea. Apparato gastrointestinale: diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale, flatulenza,stipsi. Cute e annessi: sindrome di Stevens-Johnson, rash, prurito, diaforesi. Altri: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, diminuzione della libido, secchezza delle fauci, gotta, tinnito, artralgia. E' stato riportato un complesso sintomatologico che puo' includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivita' per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilita' o altre manifestazioni dermatologiche. Ipersensibilita'/edema angioneurotico: raramente e' stato riferito angioedema del volto, delle estremita', delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe. Ricerche. Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti associate alla somministrazione del farmaco. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia e ipokaliemia. Sono stati osservati incrementi dell'azotemia e della creatininemia ed elevazione degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica. Questi sono di solito reversibili dopo la sospensione del medicinale. Si e' avuta iperpotassiemia. Sono state riferite diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. Altri effetti collaterali riferiti con idroclorotiazide o enalapril maleato somministrati da soli e che possono essere potenziali effetti collaterali: Enalapril maleato. >>Sangue e sistema linfatico. Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica); Rari: neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. >>Metabolismo e nutrizione. Non comuni: ipoglicemia. >>Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso. Comuni: cefalea, depressione; Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini; Rari: alterazioni dell'attivita' onirica, disturbi del sonno. >>Disturbi oculari. Molto comuni: visione offuscata. >>Disturbi cardiaci e del sistema vascolare.Molto comuni: capogiro; Comuni: ipotensione, sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio, dolore toracico, disritmie, angina pectoris, tachicardia; Non comuni: ipotensione ortostatica,palpitazioni; Rari: fenomeno di Raynaud. >>Disturbi respiratori, del torace e del mediastino. Molto comuni: tosse; Comuni: dispnea; Non comuni: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma; Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. >>Apparato gastrointestinale. Molto comuni: nausea; Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia; Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica; Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite; Molto rari:angioedema intestinale. >>Sistema epatobiliare. Rari: insufficienza epatica, epatite - epatocellulare o colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l'ittero). >>Cute e annessi. Comuni: rash, ipersensibilita'/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremita', delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe; Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia; Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. E' stato riportato un complesso sintomatologico che puo' includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivita' per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilita' o altre manifestazioni dermatologiche. >>Sistema urinario. Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria; Rari: oliguria. >>Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella. Non comuni: impotenza; Rari: ginecomastia. >>Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Molto comuni: astenia; Comuni:faticabilita'; Non comuni: crampi muscolari, vampate, tinnito, malessere, febbre. >>Ricerche. Comuni: iperkalemia, aumenti della creatininasierica; Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia; Rari: aumentidegli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia. IDROCLOROTIAZIDE. Sangue e sistema linfatico: e' possibile che si verifichi trombocitopenia. In casi isolati: leucopenia, agranulocitosi, anemia, porpora, inibizione dell'attivita' del midollo osseo. Disturbi metabolici: iperuricemia, iperglicemia, glicosuria o diminuzione della tolleranza ai glicidi; aumento del livello dei lipidi nel sangue in risposta a dosaggi elevati. Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso: cefalea. Disturbioculari: xantopsia. Disturbi cardiaci e del sistema vascolare: aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, che puo' essere potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici o sedativi. Apparato gastrointestinale: sono state osservate perdita dell'appetito, moderata nausea, vomito, gastrospasmo, diarrea o possibile stitichezza, pancreatite. Sistema epatobiliare: raramente, colestasi intraepatica o ittero. Cute e annessi: possono aversi alterazioni dermatologiche da ipersensibilita', quali porpora, fotosensibilizzazione, esantema, orticaria e, in casi rarissimi, angioite necrotizzante e sindrome di Stevens-Johnsons. Disturbi dell'equilibrio idrosalino: ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesemia. Incasi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia. Varie: insufficienza renale, reazioni da idiosincrasia; crampi muscolari, impotenza, astenia e raramente asma e reazioni anafilattoidi.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOGravidanza. Non deve essere utilizzato durante il primo trimestre. Sesi intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere intrapreso il piu' presto possibile. Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE inibitori nell'uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non sono sembrati manifestare malformazioni comela fetotossicita' nell'uomo descritta di seguito. Il medicinale e' controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. L'esposizione prolungata all'enalapril durante il secondo e terzo trimestre e' nota per indurre fetotossicita' nell'uomo (diminuzione della funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkalemia). Incaso di esposizione dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto il medicinale, devono essere strettamentemonitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. L'enalapril, cheattraversa la placenta, e' stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale attraverso dialisi peritoneale, e puo' essere in teoria rimosso tramite trasfusione a scambio ionico. Allattamento. Enalapril e l'enalaprilato sono escreti nel latte umano, ma il loro effetto sul bambino allattato non e' stato determinato. Di conseguenza, l'uso del farmaco non e' raccomandato durante l'allattamento.