Le frequenze degli effetti indesiderati vengono definite come segue:molto comune (>1/10);comune (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.Nella donna non sono stati effettuati studi controllati con ACE inibitori, tuttavia in un numero limitato di esposizioni durante il primo trimestre di gravidanza non sembra essersi verificata alcuna malformazione legata a fetotossicita' umana.E'controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.E'noto che un'esposizione prolungata agli ACE inibitori durante iquesto periodo provochi fetotossicita' umana e tossicita' neonatale.L'esposizione prolungata all'idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza potrebbe causare un'ischemia fetoplacentare ed un ritardo della crescita.Sono stati inoltre segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati a seguito di esposizione poco prima della nascita.Puo' ridurre il volume plasmatico come pure il flusso ematico uteroplacentare.Nel caso in cui i tiazidici vengano somministrati a pazienti affette da edema/ipertensione gravidica e/o (pre)eclampsia sussiste il rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare.I diuretici tiazidici non devono essere somministrati per trattare l'edema fisiologico in gravidanza.Se l'esposizione al farmaco avviene comunque si raccomanda di effettuare unmonitoraggio ecogenico di reni e cranio.I neonati che potrebbero essere stati esposti al medicinale nell'utero dovrebbero essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e ipercaliemia.Enalapril puo' essere rimosso dal circolo del neonato tramite dialisi peritoneale.E' teoricamente possibile che enalapril possa essere rimosso anche tramite trasfusione.E'controindicato durante l'allattamento in quanto entrambi vengono escreti nel latte materno.L'impiego di tiazidici da parte di madri che allattano al seno e' stato associato ad una diminuzione o persino alla soppressione della secrezione del latte.Sono stati osservati anche ipersensibilita' agli agenti sulfonamidico-simili, ipopotassiemia e ittero nucleare.A causa della potenziale insorgenza di gravi effetti collaterali nei lattanti si dovra' decidere se interrompere l'allattamento al seno o sospendere la terapia.Si dovra' tenere in considerazione l'importanza di questa terapia per la madre.

Trattamento dell'ipertensione essenziale. La combinazione in dose fissa trova indicazione in pazienti la cui pressione arteriosa non viene adeguatamente controllata con enalapril maleato o idroclorotiazide quando somministrati da soli.

Non deve essere usato nei seguenti casi:ipersensibilita' al principioattivo enalapril maleato, ad altri ACE-inibitori, all'idroclorotiazide, ad altri sulfonamidici oppure ipersensibilita' ad uno qualsiasi degli eccipienti; pazienti con anamnesi di edema angioneurotico in relazione con un precedente trattamento con un ACE-inibitore e pazienti con angioedema ereditario o idiopatico; grave insufficienza renale (clearance della creatinina POSOLOGIAVia di somministrazione: per uso orale. Il dosaggio deve essere determinato sulla base della risposta al componente enalapril maleato dell'associazione. E' consigliabile l'aggiustamento individuale del dosaggio con entrambi i principi attivi. Quando appropriato sotto il profilo clinico si consideri il passaggio diretto dalla monoterapia alla terapia con combinazione a dose fissa. Ipertensione essenziale:la dose abituale equivale a una compressa al giorno.Le compresse possono essere prese indipendentemente dall'assunzione di cibo.Terapia diuretica precedente: il trattamento con diuretici deve essere sospeso 2-3 giorni prima di avviare il trattamento con enalapril maleato/idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg. Posologia nell'insufficienza renale:i diuretici tiazidici possono non essere diuretici adeguati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori della clearance della creatinina di 30 ml/min o al di sotto (cioe' insufficienza renale moderata o grave).La dose di enalapril si dovrebbe titolare nei pazienti con compromissione renale, la cuiclearance della creatinina si collochi tra 30-80 ml/min., prima di passare ad enalapril maleato/idroclorotiazide 20 mg/12.5 mg. In questa popolazione i diuretici dell'ansa sono da preferire ai tiazidici. La dose di enalapril maleato e idroclorotiazidedeve essere mantenuta la piu' bassa possibile. Durante il trattamentoe' necessario il controllo della funzionalita' renale.La sicurezza e l'efficacia nei bambini non e' stata stabilita.L'efficacia e la tollerabilita' nell'uso concomitante dell'enalapril maleato e dell'idroclorotiazide si e' dimostrata in studi clinici essere altrettanto buona neipazienti anziani rispetto a quelli giovani. Il dosaggio deve essere allineato alla funzionalita' renale del paziente anziano.AVVERTENZEENALAPRIL:Ipotensione sintomatica:Raramente e' stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.L'ipotensione e' piu' probabile che si verifichi se il paziente e' volume-depleto o manifesta uno squilibrio elettrolitico causato dalla terapia diuretica da una dieta iposodica,dialisi,diarrea o vomito.Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e,se necessario,essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non e' una controindicazione ad ulteriori dosi,che di solito possono essere somministrate o a dosi ridotte oppure una delle sostanze attive puo' essere impiegata appropriatamente da sola senza difficolta' una volta che la pressione arteriosa e' aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.Stenosi delle valvole aortica e mitrale/ cardiomiopatia ipertrofica: gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso aortico oppure della valvola ventricolare sinistra edevono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.Iperaldosteronismo primario:non e' raccomandato in pazienti con iperaldosteronismo primario in quanto non rispondono a medicinali antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistemaRAS. Compromissione della funzionalita' renale:a posologia iniziale di enalapril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento.Ipertensione renovascolare:in pazienti affettida stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c'e' un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale.Trapianto di rene:non cisono esperienze disponibili riguardo i pazienti con recente trapiantorenale quindi il farmaco non e' raccomandato.Insufficienza epatica:raramente,il trattamento con ACE inibitori e' stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte.Il meccanismo di tale sindrome non e' noto.Sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalita' renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia.Edema angioneurotico del viso,delle estremita',delle labbra,dellalingua,della glottide e/o della laringe e' stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina,incluso enalapril.In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso.E' stato riportato che pazienti di razza nera che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza piu' elevata di angioedema.Raramente hannoriportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.Al paziente deve essere preventivamente commutata la terapia ad un altro agente antiipertensivo che non sia un ACEInibitore.Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine abassa densita' con destran solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi pericolose per lavita.In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primomese di trattamento con un ACE-inibitore.In seguito alla di somministrazione di ACE inibitori e' stata riportata la comparsa di tosse.Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito oppure quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio,integratori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio,ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio sierico (p.e. eparina).Esiste un'esperienza limitata riguardo l'efficaciae la sicurezza in bambini ipertesi, in particolare rispetto all'associazione di enalapril e idroclorotiazide.Enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri,probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.IDROCLOROTIAZIDE:Nei pazienti con malattia renale i tiazidici possono precipitare l'azotemia.Nei pazienti affetti da insufficienza renale la sostanza attiva puo' sviluppare effetti cumulativi.I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con ridotta funzionalita' epatica o malattia epatica progressiva: minimealterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono infatti precipitare il coma epatico.La terapia con diuretici tiazidici puo' compromettere la tolleranza del glucosio.Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici.La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.I tiazidici (incluso l'idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico.I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia,sete,debolezza,letargia,sonnolenza,agitazione,crampi o dolore muscolare,affaticamento muscolare,ipotensione,oliguria,tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.Il rischio di ipopotassiemia e' altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce,in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH.Iponatriemia puo' aversi in pazienti edematosi col tempo caldo.I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalita' delle paratiroidi.L'idroclorotiazide contenuto in questo medicinale puo' condurre a un risultato positivo dell'analisi del test anti-doping.ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE:E'raccomandato il controllo della funzionalita' renale.In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibilesi e' rilevato un aumento dell'urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico.In generale l'associazione con litio non e' raccomandata.L'associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico non esclude l'insorgenza di ipopotassiemia.Il potassio deve essere controllato ad intervalli regolari.Il medicinale contiene lattosio.INTERAZIONIENALAPRIL:Diuretici:puo' dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril.Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico,aumentando il volume o l'assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a basso dosaggio.Altri agenti antipertensivi:l'uso concomitante di questi agenti puo' potenziare gli effetti ipotensivi dell'enalapril.Antidepressivi triciclici/antipsicotici/narcotici:puo' provocare una ulteriore diminuzione della pressione sanguigna.Simpaticomimetici:ossono ridurre l'efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.Agenti antidiabetici:puo' provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia.Ciclosporina: aumenta il rischio di iperpotassiemia con ACE-Inibitori.Alcool: potenzia l'effetto ipotensivo degli ACE-Inibitori.IDROCLOROTIAZIDE:I seguenti agenti possono interagirecon i diuretici tiazidici se somministrati in concomitanza:alcool, barbiturici e narcotici analgesici:puo' verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone,corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti:puo' intensificare lo squilibrio elettrolitico ed in particolare l'ipopotassiemia.Agenti ipoglicemizzanti:puo' essere necessario un adattamento posologico.E' possibile l'aumento dei livelli di calcio sierico a causa della diminuita escrezione quandosomministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici.Glucosidi cardiaci:aumento della possibilita' di intossicazione da digitale associata all'ipopotassiemia indotta dai tiazidici.Resine di colestiramina e colestipolo:possono rallentare o ridurre l'assorbimento di idroclorotiazide.Inibitori della prostaglandinsintetasi:possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dei diuretici.Immunosoppressori, corticoidi sistemici, procainamide.Ridotta conta leucocitaria, leucopenia.Agenti citostatici.Aumentata tossicita' del midollo osseo (in particolare granulocitopenia) dovuta alla ridotta escrezione renale di queste sostanze citotossiche causata dall'idroclorotiazide.Farmaci per il trattamento della gotta.Farmaci associati a torsade de pointes.Rilassanti non depolarizzanti della muscolatura scheletrica.I tiazidici possono aumentare la sensibilita' alla tubocurarina.Puo' causare interferenza con il test diagnostico delbentiromide. I tiazidici possono diminuire i livelli sierici di PBI senza che vi siano segni di disturbi tiroidei.ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE:Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio o i surrogati del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni sieriche di potassio, soprattuttoin pazienti con ridotta funzionalita' renale.Litio:aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicita'. L'uso concomitante di diuretici tiazidici puo' aumentare il gia' alto rischio di tossicita' da litio con gli ACE-inibitori.Non e' quindi raccomandata.E' stato osservato che i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento delle concentrazioni di potassio sierico, provocando in tal modo un deterioramento dellafunzionalita' renale. Questi effetti sono generalmente reversibili.Lasomministrazione di FANS puo' ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dell'idroclorotiazide.Aumento del rischio di insufficienza renale acuta soprattutto dopo utilizzo di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.EFFETTI INDESIDERATILe frequenze degli effetti indesiderati vengono definite come segue:molto comune (>1/10);comune (>1/100, 1/1.000, 1/10.000, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.Nella donna non sono stati effettuati studi controllati con ACE inibitori, tuttavia in un numero limitato di esposizioni durante il primo trimestre di gravidanza non sembra essersi verificata alcuna malformazione legata a fetotossicita' umana.E'controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.E'noto che un'esposizione prolungata agli ACE inibitori durante iquesto periodo provochi fetotossicita' umana e tossicita' neonatale.L'esposizione prolungata all'idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza potrebbe causare un'ischemia fetoplacentare ed un ritardo della crescita.Sono stati inoltre segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati a seguito di esposizione poco prima della nascita.Puo' ridurre il volume plasmatico come pure il flusso ematico uteroplacentare.Nel caso in cui i tiazidici vengano somministrati a pazienti affette da edema/ipertensione gravidica e/o (pre)eclampsia sussiste il rischio di diminuzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare.I diuretici tiazidici non devono essere somministrati per trattare l'edema fisiologico in gravidanza.Se l'esposizione al farmaco avviene comunque si raccomanda di effettuare unmonitoraggio ecogenico di reni e cranio.I neonati che potrebbero essere stati esposti al medicinale nell'utero dovrebbero essere attentamente monitorati per ipotensione, oliguria e ipercaliemia.Enalapril puo' essere rimosso dal circolo del neonato tramite dialisi peritoneale.E' teoricamente possibile che enalapril possa essere rimosso anche tramite trasfusione.E'controindicato durante l'allattamento in quanto entrambi vengono escreti nel latte materno.L'impiego di tiazidici da parte di madri che allattano al seno e' stato associato ad una diminuzione o persino alla soppressione della secrezione del latte.Sono stati osservati anche ipersensibilita' agli agenti sulfonamidico-simili, ipopotassiemia e ittero nucleare.A causa della potenziale insorgenza di gravi effetti collaterali nei lattanti si dovra' decidere se interrompere l'allattamento al seno o sospendere la terapia.Si dovra' tenere in considerazione l'importanza di questa terapia per la madre.

ENALAPRIL:Ipotensione sintomatica:Raramente e' stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.L'ipotensione e' piu' probabile che si verifichi se il paziente e' volume-depleto o manifesta uno squilibrio elettrolitico causato dalla terapia diuretica da una dieta iposodica,dialisi,diarrea o vomito.Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e,se necessario,essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non e' una controindicazione ad ulteriori dosi,che di solito possono essere somministrate o a dosi ridotte oppure una delle sostanze attive puo' essere impiegata appropriatamente da sola senza difficolta' una volta che la pressione arteriosa e' aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.Stenosi delle valvole aortica e mitrale/ cardiomiopatia ipertrofica: gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso aortico oppure della valvola ventricolare sinistra edevono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa.Iperaldosteronismo primario:non e' raccomandato in pazienti con iperaldosteronismo primario in quanto non rispondono a medicinali antiipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistemaRAS. Compromissione della funzionalita' renale:a posologia iniziale di enalapril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento.Ipertensione renovascolare:in pazienti affettida stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria dell'unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c'e' un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale.Trapianto di rene:non cisono esperienze disponibili riguardo i pazienti con recente trapiantorenale quindi il farmaco non e' raccomandato.Insufficienza epatica:raramente,il trattamento con ACE inibitori e' stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte.Il meccanismo di tale sindrome non e' noto.Sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalita' renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia.Edema angioneurotico del viso,delle estremita',delle labbra,dellalingua,della glottide e/o della laringe e' stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina,incluso enalapril.In tali casi, enalapril deve essere prontamente sospeso.E' stato riportato che pazienti di razza nera che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza piu' elevata di angioedema.Raramente hannoriportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.Al paziente deve essere preventivamente commutata la terapia ad un altro agente antiipertensivo che non sia un ACEInibitore.Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine abassa densita' con destran solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi pericolose per lavita.In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, si deve tenere sotto stretto controllo la glicemia durante il primomese di trattamento con un ACE-inibitore.In seguito alla di somministrazione di ACE inibitori e' stata riportata la comparsa di tosse.Nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito oppure quelli trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio,integratori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio,ovvero pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio sierico (p.e. eparina).Esiste un'esperienza limitata riguardo l'efficaciae la sicurezza in bambini ipertesi, in particolare rispetto all'associazione di enalapril e idroclorotiazide.Enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri,probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.IDROCLOROTIAZIDE:Nei pazienti con malattia renale i tiazidici possono precipitare l'azotemia.Nei pazienti affetti da insufficienza renale la sostanza attiva puo' sviluppare effetti cumulativi.I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con ridotta funzionalita' epatica o malattia epatica progressiva: minimealterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono infatti precipitare il coma epatico.La terapia con diuretici tiazidici puo' compromettere la tolleranza del glucosio.Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici.La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.I tiazidici (incluso l'idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico.I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia,sete,debolezza,letargia,sonnolenza,agitazione,crampi o dolore muscolare,affaticamento muscolare,ipotensione,oliguria,tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.Il rischio di ipopotassiemia e' altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce,in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH.Iponatriemia puo' aversi in pazienti edematosi col tempo caldo.I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalita' delle paratiroidi.L'idroclorotiazide contenuto in questo medicinale puo' condurre a un risultato positivo dell'analisi del test anti-doping.ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE:E'raccomandato il controllo della funzionalita' renale.In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibilesi e' rilevato un aumento dell'urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico.In generale l'associazione con litio non e' raccomandata.L'associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico non esclude l'insorgenza di ipopotassiemia.Il potassio deve essere controllato ad intervalli regolari.Il medicinale contiene lattosio.