Il valganciclovir e' metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. La dose di 900 mg due volte al giorno e' terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. Dosi standard negli adulti Trattamento di induzione della retinite da CMV: per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata e' 900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando possibile, con il cibo. Un trattamento di induzione piu' prolungato puo' aumentare il rischio di tossicita' midollare. Trattamento di mantenimento della retinite da CMV: in seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata e'900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg) una volta al giorno, assunta quando possibile con il cibo. I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente la possibilita' di resistenza virale al farmaco. Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido: per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata e' di 900 mg (due compresse da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si puo' continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto. Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata e' 900 mg (due compresse da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Quando possibile, le compresse devono essere assunte con il cibo. Pazienti con funzione renale alterata: i livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante. Una stima della clearance della creatinina (ml/min) puo' essere correlata alla creatinina sierica attraverso la seguente formulaUna stima della clearance della creatinina (ml/min) puo' essere correlata allacreatinina sierica attraverso la seguente formula. Clcr >=60 ml/min. Dose di induzione: 900 mg (2 compresse) due volte al giorno. Dose di mantenimento: 900 mg (2 compresse) una volta al giorno; clcr 40-59 ml/min. Dose di induzione: 450 mg (1 compressa) due volte al giorno. Dosedi mantenimento: 450 mg (1 compressa) una volta al giorno; clcr 25-39ml/min. Dose di induzione: 450 mg (1 compressa) una volta al giorno. Dose di mantenimento: 450 mg (1 compressa) ogni due giorni; clcr 10-24ml/min. Dose di induzione: 450 mg (1 compressa) ogni due giorni. Dosedi mantenimento: 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana; clcr CONSERVAZIONEQuesto medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.AVVERTENZEPrima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animalivalganciclovir e' risultato mutageno, teratogeno, e causa di aspermatogenesi, carcinogeno e soppressore della fertilita' femminile. Il prodotto, pertanto, deve essere considerato per l'uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialita' di causare difetti alla nascita e neoplasie. E' anche molto probabile che causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in eta' fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gliuomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l'assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza. Valganciclovir puo' causare carcinogenicita' e tossicita' a livello riproduttivo a lungo termine. In pazienti trattati sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica. La terapianon deve essere iniziata se la conta dei neutrofili e' inferiore a 500 cellule/mcl o la conta delle piastrine e' inferiore a 25000/mcl o illivello di emoglobina e' inferiore a 8 g/dl. Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilita' che sisviluppi leucopenia e neutropenia. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi diemocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia. Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. In pazienticon alterata funzione renale deve essere effettuato un piu' frequentemonitoraggio della conta delle cellule ematiche. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l'impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l'interruzione della terapia. La biodisponibilita' di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir e' pari a circa il 60%, paragonata ad un 6% circa di biodisponibilita' dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule). Una esposizione eccessiva a ganciclovir puo' essere associata a eventi avversi potenzialmente letali. Di conseguenza si raccomanda stretta aderenza allo schema posologico quando viene istituita la terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di mantenimento, e nei pazienti che passanodalla terapia con ganciclovir orale a valganciclovir poiche' il farmaco non puo' sostituire la capsule di ganciclovir su una base uno a uno. I pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essereavvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un numero di compresse maggiore di quello prescritto. In pazienti con alterata funzione renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina. In pazienti in emodialisi il prodotto non deve essere usato. In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state segnalate convulsioni. Non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. I pazienti trattati con il prodotto edidanosina, farmaci mielosoppressivi (ad esempio Zidovudina), o sostanze che alterano la corretta funzione renale devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore tossicita'. Lo studio clinico controllato che ha utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. Quindi l'esperienza in questo tipo di pazienti e' limitata.INTERAZIONI>>Interazioni di farmaci con valganciclovir. Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non sono stati effettuati. Poiche' e' metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attesele stesse interazioni farmacologiche associate a ganciclovir. >>Effetti di altri prodotti medicinali su ganciclovir. Imipenem-cilastatina: sono state segnalate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devonoessere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali beneficinon superino i potenziali rischi. Probenecid: il probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo dell'esposizione. Questi cambiamenti sono risultati in accordo con un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono essere strettamente monitorati per la tossicita' da ganciclovir. >>Effetti di ganciclovir su altri prodotti medicinali. Zidovudina: quando zidovudina e' stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si e'osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell'AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidovudina, sono state osservate inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia,poiche' sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialita' di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosi piene. Didanosina: le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco e' stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell'AUC di didanosina compreso tra l'84% e il 124% e' stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 g/die e 6 g/die; e analogamente e' stato osservato un aumento dell'AUC di didanosina tra il 38% e il 67% con dosi di 5 mg/kg/die e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non e' stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l'eventuale comparsa di tossicita' da didanosina. Micofenolato mofetile: sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir per via endovenosa unitamente ai noti effetti dell'alterata funzione renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci sideve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti(che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) risultera' in un incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell'acido micofenolico) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell'acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzione renale ai quali venganosomministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Dal momento che sia il MMF che ilganciclovir possono indurre neutropenia e leucopenia, e' necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicita' additiva. Zalcitabina: non sono stati evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di tali eventi. Stavudina: non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando stavudina e ganciclovir orale sono stati somministrati contemporaneamente. Trimetoprim: non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia e' possibile un potenziamento della tossicita' poiche' entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi,e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi. Altri antiretrovirali: appare improbabile a concentrazioni clinicamente rilevanti uneffetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell'HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Adesempio sono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori nonnucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir. Altre potenziali interazioni farmacologiche La tossicita' puo' essere aumentata quando valganciclovir e' somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamenteprima o dopo, ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di questi tipi di farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea. Poiche' il ganciclovir e' escreto per via renale, la sua tossicita' puo' anche essere aumentata durante la co-somministrazione di valganciclovir con farmaci che possono ridurre la clearance renale del ganciclovir e quindi aumentare la sua esposizione. La clearance renale del ganciclovir puo' essere inibita da due meccanismi: nefrotossicita' causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e dall'inibizione competitiva dellasecrezione tubulare renale attiva causata, ad esempio, da altri analoghi nucleosidici. Percio' il concomitante uso di tutti questi farmaci con valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi.EFFETTI INDESIDERATILe frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, =1/1000, =1/10.000, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon ci sono dati sull'uso in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base delsuo meccanismo d'azione farmacologica e della tossicita' riproduttivaosservata negli studi con ganciclovir sugli animali vi e' il rischio teorico di teratogenicita' nell'uomo. Il prodotto non deve essere usato in gravidanza a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto. Le donne in eta' fertile devono utilizzare durante il trattamento metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono essere informati sulla necessita' di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento, a meno che non siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza. Non e' noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma non e' possibile escludere la possibilita' che ganciclovir venga escreto nel latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato. Percio' l'allattamento al seno deve essere interrotto.