>>Associazione fissa. Molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 =1/1.000 =1/10.000 >Valsartan. Non comune: astenia, dolore alla schiena, congiuntivite, depressione, epistassi, insonnia, crampi muscolari, sinusite, vertigini. Raro: nevralgia. Molto raro: artralgia, gastroenterite. Sono stati evidenziati rari casi di edema angioneurotico, rash, prurito e altre reazioni allergiche, comprese malattia da siero e vasculite, casi molto rari di compromissione della funzionalita' renale; in alcuni veniva temporaneamente intensificata una preesistente compromissione renale. In pazientitrattati con valsartan sono stati riportati aumenti non comuni dei valori di funzionalita' epatica. >>Idroclorotiazide. Nei pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici spesso a dosaggi superiori aquelli contenuti in Cotareg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Comune: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell'appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza. Raro: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colestasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora. Molto raro: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilita', ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l'edema polmonare. Disturbi elettrolitici e metabolici.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato durante il secondo ed il terzo. L'evidenza epidemiologicasul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), unsimile rischio puo' esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilodi sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che l'esposizione ad ARAII durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale,oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesseverificarsi esposizione ad un ARAII dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale edel cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARAII devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione. Non e' noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan e' stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L'idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non e' consigliabile la somministrazione a madri in allattamento.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non e' adeguatamente controllata dallamonoterapia con valsartan o idroclorotiazide.

Ipersensibilita' a valsartan, idroclorotiazide, altri derivati della sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento. Grave compromissione della funzionalita' epatica, cirrosi biliare e colestasi. Grave compromissione dellafunzionalita' renale (clearance della creatinina POSOLOGIAUna compressa al giorno. Si raccomanda la titolazione individuale della dose con i componenti. Se clinicamente appropriato, si puo' considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa. Puo' essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non e' adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan o idroclorotiazide. L'effetto antipertensivo massimo si osserva entro 2-4 settimane. Puo' essere assunto indipendentemente dai pasti e deve essere somministrato con un liquido. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale lieve o moderata (clearance della creatinina >= 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Pertanto, in questi pazienti, la dose massima e' di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. Puo' essere somministrato indipendentemente dall'eta' del paziente. Non e' raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.CONSERVAZIONEConservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.AVVERTENZEL'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e' stata osservata ipopotassiemia. Controllare frequentemente i livelli ematici di potassio. La terapia con diuretici tiazidici e' stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e pertanto e' possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L'escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e cio' puo' provocare ipercalcemia. Come per tutti i pazienti in trattamento con diuretici, devono essere effettuati controlliperiodici degli elettroliti sierici a intervalli regolari. I pazientiche assumono diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, devonoessere osservati per segni clinici di squilibri di fluidi o elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito. In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, puo', in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia. La deplezionedi elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento. Nei pazienti in cui la funzionalita' renale puo' dipendere dall'attivita' del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e' stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, coninsufficienza renale acuta. Non e' stata stabilita la sicurezza d'impiego del farmaco in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica.Pertanto non puo' essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa essere associata con un peggioramento della funzionalita' renale. Non deve essere utilizzato in questi pazienti. Non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico poiche' l'azotemia e la creatinina sierica possono aumentare in questi pazienti. I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone e' gia' alterato dalla malattia di base. E'necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale con clearance della creatinina >=30 ml/min. Non ci sono dati sull'uso del prodotto in pazienti sottoposti a trapianto renale. Quando viene usato in pazienti con compromissione della funzionalita' renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, dellacreatinina e dei livelli di acido urico. Nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica lieve o moderata, senza colestasi, deve essere utilizzato con cautela. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Pertanto, in questi pazienti la dose massima e' di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. E' stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico. Il valsartan e' apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, presumibilmente a causa di una maggior prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici dicolesterolo, trigliceridi e acido urico. La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno chenon sia considerato essenziale il proseguimento della terapia. Quandoviene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. E' necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto precedenti reazioni di ipersensibilita' ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Reazioni di ipersensibilita' all'idroclorotiazide sono piu'probabili in pazienti con allergia e asma.INTERAZIONIPuo' aumentare l'effetto ipotensivo di altri medicinali antipertensivi. In caso di contemporaneo impiego di litio con ACE inibitori e tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicita' del litio. Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di somministrazione simultanea. L'uso contemporaneo di supplementi di potassio,di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli dipotassio (ACE inibitori, eparina, ciclosporina) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio. A causa del componente tiazidico del prodotto possono verificarsi le seguenti potenziali interazioni con altri medicinali. Medicinali associati aperdita di potassio e ipopotassiemia (as es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e derivati). Se questi medicinali devono essere prescritti con l'associazione valsartan-idroclorotiazide, e'consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l'effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico. Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea con medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es. glicosidi digitalici, antiaritmici) e con i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l'ipopotassiemiae' un fattore predisponente le torsioni di punta. Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo); altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.). Glicosidi digitalici: ipopotassiemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. Sali di calcio e vitaminaD: la somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, con vitamina D o con sali di calcio puo' potenziare l'aumento del calcio sierico. Antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): puo' essere necessario un aggiustamento della dose del medicinale antidiabetico. Beta-bloccanti e diazossido: l'uso contemporaneo puo' aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido. Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): puo' essere necessario aggiustare la dose dei farmaci uricosurici, in quanto l'idroclorotiazide puo' aumentare i livelli sierici di acido urico. Puo' essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, puo' aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilita' all'allopurinolo. Anticolinergici (ea es. atropina, biperiden): la biodisponibilita' dei diuretici di tipo tiazidico puo' essere aumentata dai farmaci anticolinergici, apparentemente a causa di una diminuzione della motilita' gastrointestinale e della velocita' di svuotamento dello stomaco. Amine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina): l'effetto delle amine pressorie puo' essere ridotto. Amantadina: le tiazidi, compresa l'idroclorotiazide,possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall'amantadina. Colestiramina e resine del colestipolo: l'assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, viene diminuito in presenza di resine a scambio anionico. Farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato): i tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possonoridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressori. Farmaci antiinfiammatori non steroidei : quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. inibitoriselettivi della COX-2, acido salicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi), l'effetto antipertensivo puo' attenuarsi. Inoltre, l'uso contemporaneo di antagonisti dell'angiotensina II e di FANS puo' aumentare ilrischio di peggioramento della funzionalita' renale ed aumentare i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalita' renale all'inizio del trattamento, insieme ad un'adeguata idratazione del paziente. Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): i tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, potenziano l'azione dei derivati del curaro. La somministrazione contemporanea di ciclosporina puo' aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni di tipo gottoso. Tetracicline : la somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina. Alcool, anestetici e sedativi: si puo' verificare un potenziamento dell'ipotensione ortostatica. Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica in pazienti trattati contemporaneamente con idroclorotiazide e metildopa.EFFETTI INDESIDERATI>>Associazione fissa. Molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 =1/1.000 =1/10.000 >Valsartan. Non comune: astenia, dolore alla schiena, congiuntivite, depressione, epistassi, insonnia, crampi muscolari, sinusite, vertigini. Raro: nevralgia. Molto raro: artralgia, gastroenterite. Sono stati evidenziati rari casi di edema angioneurotico, rash, prurito e altre reazioni allergiche, comprese malattia da siero e vasculite, casi molto rari di compromissione della funzionalita' renale; in alcuni veniva temporaneamente intensificata una preesistente compromissione renale. In pazientitrattati con valsartan sono stati riportati aumenti non comuni dei valori di funzionalita' epatica. >>Idroclorotiazide. Nei pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici spesso a dosaggi superiori aquelli contenuti in Cotareg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Comune: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell'appetito, leggera nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza. Raro: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali, colestasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi della visione, trombocitopenia, a volte con porpora. Molto raro: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilita', ambascia respiratoria, compresa la polmonite e l'edema polmonare. Disturbi elettrolitici e metabolici.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed e' controindicato durante il secondo ed il terzo. L'evidenza epidemiologicasul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), unsimile rischio puo' esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilodi sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che l'esposizione ad ARAII durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale,oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesseverificarsi esposizione ad un ARAII dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale edel cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ARAII devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione. Non e' noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan e' stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L'idroclorotiazide viene escreta nel latte umano; pertanto non e' consigliabile la somministrazione a madri in allattamento.

Nucleo: cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, macrogol 8000, talco, ferro ossido rosso E172, ferro ossido giallo E172, titanio diossido E171.

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e' stata osservata ipopotassiemia. Controllare frequentemente i livelli ematici di potassio. La terapia con diuretici tiazidici e' stata associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e pertanto e' possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L'escrezione di calcio viene ridotta dai diuretici tiazidici e cio' puo' provocare ipercalcemia. Come per tutti i pazienti in trattamento con diuretici, devono essere effettuati controlliperiodici degli elettroliti sierici a intervalli regolari. I pazientiche assumono diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, devonoessere osservati per segni clinici di squilibri di fluidi o elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito. In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, puo', in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia. La deplezionedi elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento. Nei pazienti in cui la funzionalita' renale puo' dipendere dall'attivita' del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e' stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, coninsufficienza renale acuta. Non e' stata stabilita la sicurezza d'impiego del farmaco in pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica.Pertanto non puo' essere escluso che l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possa essere associata con un peggioramento della funzionalita' renale. Non deve essere utilizzato in questi pazienti. Non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico poiche' l'azotemia e la creatinina sierica possono aumentare in questi pazienti. I pazienti con aldosteronismo primario non devono essere trattati in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone e' gia' alterato dalla malattia di base. E'necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale con clearance della creatinina >=30 ml/min. Non ci sono dati sull'uso del prodotto in pazienti sottoposti a trapianto renale. Quando viene usato in pazienti con compromissione della funzionalita' renale si raccomandano controlli periodici del potassio sierico, dellacreatinina e dei livelli di acido urico. Nei pazienti con compromissione della funzionalita' epatica lieve o moderata, senza colestasi, deve essere utilizzato con cautela. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Pertanto, in questi pazienti la dose massima e' di 1 compressa da 80 mg/12,5 mg al giorno. E' stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico. Il valsartan e' apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, presumibilmente a causa di una maggior prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza nera. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici dicolesterolo, trigliceridi e acido urico. La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno chenon sia considerato essenziale il proseguimento della terapia. Quandoviene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. E' necessaria particolare cautela in pazienti che hanno avuto precedenti reazioni di ipersensibilita' ad altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Reazioni di ipersensibilita' all'idroclorotiazide sono piu'probabili in pazienti con allergia e asma.