Le compresse vengono somministrate per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino ed alla sera). Le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dato che la ribavirina e' considerata un potenziale teratogeno, bisogna usare cautela nel maneggiare le compresse rotte. Il prodotto viene impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a od interferone alfa-2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal prodotto di interferone impiegato. Posologia in associazione con peginterferone alfa-2a: la dose raccomandata del farmaco in associazione con peginterferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente. La durata della terapia di associazione con peginterferone alfa-2a dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dal genotipo 1 dell'HCV, indipendentemente dalla carica virale, devono ricevere 48 settimane di terapia. I pazienti infettati dal genotipo 2/3 dell'HCV, indipendentemente dalla carica virale, devono ricevere 24 settimane di terapia. Raccomandazioni per la posologia di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a per pazienti con HCV: genotipo 1, dose giornaliera < 75 kg = 1.000 mg, n. compresse da 200 mg 5 (2 al mattino, 3 alla sera), per 48 settimane. Genotipo 1, dose giornaliera > = 75 kg = 1.200 mg, n. compresse da 200 mg 6 (3 al mattino, 3 alla sera), per 48 settimane. Genotipo 2/3, dose giornaliera 800 mg, n. compresse da 200 mg 4 (2 al mattino, 2 alla sera), per 24 settimane. In generale i pazienti infettati dalgenotipo 4 sono considerati difficili da trattare e i dati ottenuti in studilimitati (N = 66) sono compatibili con una posologia come per il genotipo 1. Quando si stabilisce la durata della terapia, si deve considerare anche la presenza di altri fattori. Per i pazienti infettatidal genotipo 5 o 6si deve considerare anche questa posologia. Co-infezione da HIV-HCVIl dosaggio raccomandato in associazione con 180 microgrammi di peginterferone alfa-2a una volta alla settimana, e' di 800 milligrammi al giorno per 48 settimane, a prescindere dal genotipo. Nonsono state studiate la sicurezza e l'efficacia della terapia di associazione con dosi di ribavirina superiori a800 milligrammi/die o per una durata della terapia inferiore a 48 settimane. E' stato dimostrato che una risposta virologica precoce alla 12a settimana, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o come livelli non quantificabili di HCV-RNA e' predittiva di una risposta sostenuta. Valore predittivo della risposta virologica alla 12a settimana al regime posologicoraccomandato in terapia di associazione con peginterferone: genotipo 1 (N=569) assenza di risposta alla 12a settimana: 102; assenza di risposta sostenuta: 97; valore predittivo: 95%; risposta alla 12a settimana: 467, risposta sostenuta: 271; valore predittivo: 58%. Genotipo 2 e 3 (N=96); assenza di risposta alla 12a settimana: 3; assenza di risposta sostenuta: 3; valore predittivo: 100%; risposta alla 12a settimana: 93, risposta sostenuta: 81; valore predittivo: 87%. In pazienti conco-infezione da HIV-HCV trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con ribavirina e' stato rilevato un valore predittivo negativo analogo (100% (130/130) o 98% (83/85), rispettivamente). Valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) sonostati osservati in pazienti con co-infezione da HIV-HCV con genotipo 1 e con genotipo 2/3 sottoposti alla terapia di associazione. La dose raccomandata di prodotto in associazione con interferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal peso corporeo del paziente e devono essere trattati per almeno sei mesi. In pazienti con infezione da HCV da altri genotipi, la decisione se estendere la terapia a 48 settimane si deve basare su altri fattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso maschile, eta' superiore a 40 anni ed evidenza di fibrosi a ponte). Raccomandazioni per la posologia in associazione con interferone alfa-2a: peso del paziente (kg) <75; dose giornaliera 1.000 mg; n. compresse da 200 mg 5 (2 al mattino, 3 alla sera); per 24 o 48 settimane. Peso del paziente (kg) > =75; dose giornaliera 1.200 mg; n. compresse da 200 mg 6 (3 al mattino, 3 alla sera); per 24 o 48 settimane. Se si verificano gravi reazioni avverse o anormalita' dei valori di laboratorio durante la terapia con il farmaco e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, modificare le dosi di ciascun prodotto finoa quando le reazioni avverse scompaiono. Se l'intolleranza persiste dopo l'aggiustamento della dose, puo' essere necessario sospendere la somministrazione del prodotto o sia di esso che del peginterferone alfa-2a che di interferone alfa-2a. Linee-guida di modifica della dose peril trattamento dell'anemia insorta durante il trattamento: ridurre ladose di prodotto a 600 mg al giorno (1 compressa al mattino e 1 alla sera) solo se: emoglobina in pazienti non cardiopatici: = 2g/dl dell'emoglobina in un periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose). Sospendere il farmaco se (se l'anormalita' viene risolta, puo' essere ripreso a 600 mg al giorno ed ulteriormente aumentato a 800 mg al giorno. Tuttavia, non si raccomandadi tornare alla posologia piu' elevata): emoglobina in pazienti non cardiopatici <8,5 g/dl; emoglobina in pazienti con anamnesi di cardiopatia stabile: 2 mg/dl o conclearance della creatinina INTERAZIONIStudi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a ed interferone alfa-2b ed antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Una possibilita' di interazioni puo' persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia conil farmaco a causa della sua lunga emivita. I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall'enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce l'enzima citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicita' che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi e' una minima possibilita' di interazioni basate sull'enzima P450. Antiacidi: la biodisponibilita' di 600 milligrammi di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l'AUCtf diminuiva del 14%. E' possibile che la minore biodisponibilita' inquesto studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina od al pH modificato. Questa interazione non e' considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: e' stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttaviaquesti risultati in vitro indicano la possibilita' che l'impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell'HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se ilivelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l'impiego del prodotto in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa. Didanosina (ddI): la ribavirina ha potenziato gli effetti antiretrovirali della didanosina (ddI) in vitro e negli animali aumentando la formazione dell'anabolita attivo trifosfato (ddATP). Questa osservazione ha fatto pensare anche che la concomitante somministrazione di ribavirina eddI potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla ddI (quali neuropatia periferica, pancreatite e steatosi epatica con acidosi lattica). Mentre non si conosce il significato clinico di questi reperti, uno studio sulla somministrazione concomitante di ribavirina e ddI eseguito in pazienti affetti da malattia da HIV non ha accertato ulteriori riduzioni della viremia o un aumento delle reazioni avverse. In questo studio, la farmacocinetica plasmatica della ddI non era significativamente influenzata dalla concomitante somministrazione di ribavirina, sebbene non sia stato misurato il ddATP intracellulare. Pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. Data pero' l'elevata variabilita', gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. La concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) non sembra influire sull'esposizione plasmatica della ribavirina. La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non e' raccomandata. L'esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo(dideossiadenosina 5'-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina e' somministrata in concomitanza con la ribavirina. Inassociazione all'uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche.EFFETTI INDESIDERATINei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, gli eventi avversi clinici riferiti in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli rilevati nei pazienti con sola infezione da HCV. Il trattamento con peginterferone alfa-2a si e' associato nelle prime 4 settimane a una riduzione della conta assoluta di cellule CD4+, risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. Reazioni avverse (> =10% di incidenza in ogni gruppo trattato) in pazienti con HCV e con HIV-HCV. Le percentuali riportate fanno riferimento a questi tre gruppi rispettivamente: HCV Copegus 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 microgrammi (NV 15942) 24 settimane N=207; HCV Copegus 1.000 o 1.200 mg e peginterferone alfa-2a 180 microgrammi (NV15801+ NV15942) 48 settimane N=887; HIV-HCV Copegus 800 mg e peginterferone alfa-2a 180 microgrammi (NR15961) 48 settimane N=288: Disturbi del metabolismo e della nutrizione, anoressia: 20%; 27%; 23%. Perdita di peso: 2%; 7%; 16%. Disturbi psichiatrici, insonnia: 30%; 32%; 19%. Irritabilita': 28%; 24%; 15%. Depressione: 17%; 21%; 22%. Alterata concentrazione: 8%; 10%, 2%. Patologie del sistema nervoso, cefalea: 48%; 47%; 35%. Vertigini: 13%; 15%; 7%. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, dispnea: 11%; 13%; 7%. Tosse: 8%; 13%; 3%. Patologie gastrointestinali, nausea: 29%; 28%; 24%. Diarrea: 15%; 14%; 16%. Dolore addominale: 9%; 10%; 7%. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, alopecia: 25%; 24%; 10%. Prurito: 25%; 21%; 5%. Dermatite: 15%; 16%; 1%. Pelle secca: 13%; 12%;4%. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, mialgia: 42%; 38%; 32%. Artralgia: 20%; 22%; 16%. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione, stanchezza: 45%; 49%; 40%. Piressia: 37%; 39%; 41%. Brividi: 30%; 25%; 16%. Astenia:18%; 15%; 26%. Dolore: 9%; 10%; 6%. Reazione nel sito dell'iniezione:28%; 21%; 10%. Effetti indesiderati (< 10% di incidenza) segnalati inpazienti con HCV e con HIV-HCV: comune <10% - 5%: alterazioni d'umore, disturbi emozionali, ansia; alterazione della memoria; vomito, secchezza delle fauci, dispepsia; eruzioni cutanee, aumentata sudorazione;dorsalgia. Comune <5% - 1%: Herpes simplex, infezioni delle alte vie respiratorie, bronchite, candidiasi orale; anemia, linfoadenopatia, trombocitopenia; ipotiroidismo, ipertiroidismo; nervosismo, diminuzione della libido, aggressivita'; disturbi del gusto, astenia, parestesie, ipoestesie, tremori, emicrania, sonnolenza, iperestesie, incubi, sincope; visione offuscata, infiammazione dell'occhio, xeroftalmia, dolore oculare; vertigini, mal d'orecchio; palpitazioni, edemi periferici, tachicardia; vampate di calore; mal di gola, dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, rinite, congestione nasale; ulcere orali, flatulenza, sanguinamento gengivale, stomatite, disfagia, glossite; eczemi, sudori notturni, psoriasi, reazione da fotosensibilita', orticaria, disturbi della pelle; crampi muscolari, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo, artrite, debolezza muscolare; impotenza; malessere, letargia, dolore toracico, vampate di calore, sete, malattia simil-influenzale. Eventi avversiseri da non comuni a rari <1% - <0,1%: infezioni della pelle, infezioni delle basse vie respiratorie, otite esterna, endocardite; ITP, tiroidite, psoriasi, artrite reumatoide, LES, sarcoidosi, anafilassi; diabete; ideazione suicidaria, suicidio, rabbia; neuropatia periferica, coma; ulcera corneale, retinopatia, vasculopatia retinica, emorragia della retina, papilloedema, neuropatia ottica, perdita della vista; aritmia, tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale, ICC, angina,infarto del miocardio, pericardite; emorragia cerebrale, ipertensione; broncocostrizione, polmonite interstiziale con esito fatale, emboliapolmonare; ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, reazione pancreatica reversibile (cioe' aumento dell'amilasi/lipasi con o senza dolore addominale); insufficienza epatica, disfunzione epatica, steatosi epatica, colangite; angioedema; miosite; sovradosaggio della sostanza.Nei pazienti con HIV-HCV trattati con la terapia di combinazione con Copegus e peginterferone alfa-2a, sono stati riferiti altri effetti indesiderati in una percentuale di pazienti compresa tra > = 1% e < = 2%: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilita' affettiva, apatia, tinnito, dolore laringo-faringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento. L'emolisi e' la tossicita' tipica della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobinaa