>>Modalita' di somministrazione. Le compresse vengono somministrate per via orale in 2 dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino ed alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Siccome il farmaco e' disponibile in compresse da 200 mg, non e' necessario dividere o tagliare a meta' le compresse da 400 mg. >>Posologia. Viene impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a od interferone alfa-2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal prodotto di interferone impiegato. Posologia in associazione con peginterferone alfa-2a. Dose da somministrare: dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente. Durata del trattamento: dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dal genotipo 1 dell'HCV con HCV-RNA rilevabile alla settimana 4 indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono ricevere 48 settimane di terapia. Il trattamento per 24 settimane puo' essere preso in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (<= 800.000 UI/ml) al basale o da genotipo4 che diventano HCV-RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-RNA negativi alla settimana 24. Questo trattamento puo' essere associato ad un piu' alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane. La tollerabilita' alla terapia di combinazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo puo' avere un impatto negativo sulla risposta virologica sostenuta. Per i pazienti infettati dal genotipo 5 o 6 si raccomanda di utilizzare il trattamento di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane. Raccomandazioni per la posologia di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a per pazienti con HCV. Genotipo 1 LVL con RVR. Dose giornaliera =75 kg=1200 mg per 24 o 48 settimane: 6 compresse da 200mg (3 al mattino, 3 alla sera). Genotipo 1 HVL con RVR. Dose giornaliera =75 kg=1200 mg per 48 settimane: 6 compresse da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera). Genotipo 4 con RVR. Dose giornaliera =75 kg=1200 mg per 24 o 48 settimane: 6 compresse da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera). Genotipo 1 o 4 senza RVR. Dose giornaliera =75 kg=1200 mg per 48 settimane: 6 compresse da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera). Genotipo 2/3. Dose giornaliera 800 mg per 24 settimane: 4 compresse da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera). Il dosaggio raccomandato in associazione con 180 mcg di peginterferone alfa-2a 1 volta alla settimana, e' di 800 mg/die/48 settimane, a prescindere dal genotipo. Predittivita' della risposta e della mancata risposta. E' stato dimostrato che una risposta virologica precoce alla 12a settimana, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log ocome livelli non quantificabili di HCV-RNA e' predittiva di una risposta sostenuta. Posologia in associazione con interferone alfa-2a. La dose raccomandata dipende dal peso corporeo del paziente. La durata deltrattamento e' di almeno 6 mesi. I pazienti con infezione causata dall'HCV di genotipo 1 devono continuare la terapia di associazione per 48 settimane. In pazienti con infezione da HCV da altri genotipi, la decisione se estendere la terapia a 48 settimane si deve basare su altrifattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso maschile, eta' superiore a 40 anni ed evidenza di fibrosi a ponte). Raccomandazioni per la posologia. Peso =75 kg. 1200 mg per 24 o 48 settimane: 6 compresse da 200 mg (3al mattino, 3alla sera). >>Modificazione della dose a causa di reazioni avverse. Se si verificano gravi reazioni avverse o anormalita' dei valori di laboratorio durante la terapia, modificare le dosi di ciascun prodotto fino a quando le reazioni avverse scompaiono. Se l'intolleranza persistedopo l'aggiustamento della dose, puo' essere necessario sospendere lasomministrazione del prodotto o sia del prodotto e peginterferone alfa-2a che di interferone alfa-2a. Modifica della dose per il trattamento dell'anemia insorta durante il trattamento. Ridurre la dose a 600 mg/die solo se l'emoglobina in pazienti non cardiopatici e' = 2 g/dl dell'emoglobina in pazienti con anamnesi di cardiopatiastabile in un periodo di 4 settimane durante il trattamento; sospendere se < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta. Se l'anormalita' viene risolta, riprendere il prodotto a 600 mg/die ed ulteriormente aumentare a 800 mg/die; si consiglia di tornare alla posologia piu' elevata. >>Popolazioni speciali. Uso in presenza di alterazione della funzionalita' renale: i regimi posologici raccomandati di ribavirina danno origine a sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in questi pazientie. Usare la ribavirina solo se essenziale. Iniziare la terapia con estrema cautela, monitorare le concentrazioni di emoglobina, con una misura correttiva che puo' risultare necessaria, deve essere impiegato per tutto il periodo di trattamento. Uso in caso di alterazione della funzionalita' epatica: la funzione epaticanon influenza la farmacocinetica della ribavirina. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose. L'uso del peginterferone alfa-2a e dell'interferone alfa-2a e' controindicato in pazienti con cirrosi scompensata ed altre forme di una grave alterazione della funzionalita' epatica. Uso in pazienti di eta' > 65 anni: la funzionalita' renale deve essere determinata prima della somministrazione. Uso in pazienti di eta' < 18 anni: il trattamento non e' raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza e l'efficacia in combinazione con peginterferone alfa-2a e interferone alfa-2a.

CONSERVAZIONEQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.AVVERTENZE>>Sistema Nervoso Centrale e sintomatologia psichiatrica. Durante il trattamento in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC (depressione, manie suicide e tentativo di suicidio), inoltre comportamento aggressivo, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. Se tali sintomi si presentano, considerare la necessita' di un'adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi persistono o peggiorano, o si manifestano maniesuicide, interrompere la terapia con il prodotto e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e monitorare il paziente. Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: iniziare il trattamento soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell'affezione psichiatrica in questione. In pazienti con genotipo 2 o 3 il trattamento puo' essere possibile senza conferma istologica. Le attuali linee-guida di trattamento devono essere consultate per stabilire se sia necessaria una biopsia epatica. In pazienti con valori dell'ALT nella norma, la progressione della fibrosi e' generalmente piu' lenta che nei pazienti con valori dell'ALT elevati. Questo dato deve essere incluso tra i fattori che influenzano la decisione di iniziare o meno il trattamento, insieme a genotipo HCV, eta', manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc. >>Rischio teratogeno della ribavirina. >>Cancerogenicita'. Non si puo' escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina. >>Emolisi e sistema cardiovascolare. Osservata diminuzione dei livelli di emoglobina fino a >Ipersensibilita' acuta. Se si verifica, sospendere il prodotto e praticare unaterapia appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l'interruzione del trattamento. >>Funzionalita' epatica. In caso di scompenso epatico durante il trattamento, sospendere. Quando l'aumento dei livelli di ALT e' progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se e' accompagnato da un aumento dellabilirubina diretta, sospendere. >>Alterazione renale. La farmacocinetica della ribavirina e' alterata in pazienti con disfunzione renale. Valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearancedella creatinina >Alterazioni oculari. Il prodotto e' utilizzato in terapia di combinazione con interferoni alfa. Rari: retinopatia, emorragiaretinica, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell'arteria retinica, che possono portare a perditadella vista. E' necessaria una visita oculistica basale. I pazienti con diminuzione o perdita della vista deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici. Interrompere il trattamento in pazienti con disturbi oftalmici o peggioramenti. >>Coinfezione da HIV/HCV. Con terapia antiretrovirale altamente efficace: acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite. In combinazione con interferoni: rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Interrompere immediatamente la terapia al rilevamento di un punteggio di Child-Pugh uguale o superiore a 7. Con didanosina: rischio di tossicita' mitocondriale. Con stavudina: rischio di sovrapposizione della tossicita' mitocondriale. Con interferone alfa in terapia di combinazione e con zidovudina: rischio di anemia. >>Esami di laboratorio. Prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami come emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, creatininemia, prove di funzionalita' epatica, acido urico. Prima di iniziare la somministrazione in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a: emoglobina >= 12 g/dl (femmine); >= 13 g/dl (maschi); piastrine >= 90.000/mm^3; conta dei neutrofili >= 1.500/mm^3. Cautela in pazienti con una bassa conta dei CD4. Eseguire gli esami alla 2^ ed alla 4^ settimana di terapia e, in seguito, periodicamente. Donne in eta' fertile: sottoporre ogni mese ad un test di gravidanza di routine e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazientimaschi devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza diroutinee nei 7 mesi successivi. L'acido urico puo' aumentare con il prodotto a causa dell'emolisi; possibile sviluppo di gotta in pazienti predisposti. Disordini dentali e periodontali: perdita dei denti. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulla mucosa orale. Possibili episodi di vomito.

INTERAZIONIStudi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a ed interferone alfa-2b ed antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Una possibilita' di interazioni puo' persistere fino a 2mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con il prodotto a causa della sua lunga emivita. I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall'enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce l'enzima citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicita' che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi e' una minima possibilita' di interazioni basate sull'enzima P450. >>Antiacidi. La biodisponibilita' di 600 milligrammi di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l'AUC tf diminuiva del 14%. E' possibile che la minore biodisponibilita'in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina od al pH modificato. Questa interazione non e' considerata clinicamente rilevante. >>Analoghi nucleosidici. E' stato dimostrato che in vitrola ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilita' che l'impiegoclinico concomitante del prodotto con zidovudina o stavudina potrebbedeterminare un aumento della viremia plasmatica dell'HIV. Si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l'impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa. >>Didanosina (ddI). La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosinanon e' raccomandata. L'esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5'-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina e' somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all'uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. >>Pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione pero' dell'elevata variabilita', gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull'esposizione plasmatica alla ribavirina non e' sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).EFFETTI INDESIDERATI>>Epatite cronica C: gravita' da lieve a moderata e possono essere trattati senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia. >>Co-infezione da epatite cronica C e virus dell'immunodeficienza umana: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilita' affettiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a si e' associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentualedi cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ e' risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. Non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. >>Effetti indesiderati riportati in associazione con peginterferone alfa-2a nei pazienti con HCV. Molto comuni (>= 1/10); comuni (>= 1/100 < 1/10); non comuni (>= 1/1000 < 1/100); rari (>= 1/10000 < 1/1000); molto rari (< 1/10000). Infezioni ed infestazioni. Comuni: infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex; non comuni: infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni della pelle; rari: endocardite, otite esterna. Tumori benigni e maligni. Non comuni: neoplasia epatica maligna. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: anemia; comuni: trombocitopenia, linfoadenopatia; rari: pancitopenia; molto rari: anemia aplastica. Disturbi del sistema immunitario. Non comuni: sarcoidosi, tiroidite; rari: anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide; molto rari: porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica. Patologie endocrine. Comuni: ipotiroidismo, ipertiroidismo; non comuni: diabete. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comuni: anoressia; non comuni: disidratazione. Disturbi psichiatrici. Molto comuni: depressione, insonnia; comuni: alterazione dell'umore, disturbi emozionali, ansia, aggressivita', nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale; non comuni: ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia; rari: suicidio, disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso. Molto comuni: cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione; comuni: diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza; non comuni: perdita dell'udito, neuropatia periferica; rari: coma, convulsioni, paralisi facciale. Patologie dell'occhio. Comuni: visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia; non comuni: emorragia retinica; rari: neuropatia ottica, papilloedema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale; molto raro: perdita della vista. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comuni: vertigini, otalgia.Patologie cardiache. Comuni: tachicardia, palpitazioni, edema periferico; rari: infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite. Patologie vascolari. Comuni: vampate; non comuni: ipertensione; raro: emorragia cerebrale. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comuni: dispnea, tosse; comuni: dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola; non comuni: respiro sibilante; rari: polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: diarrea, nausea, dolore addominale; comuni: vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci; non comuni: emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite; rari: ulcera peptica, pancreatite. Patologie epatobiliari. Non comune: disfunzione epatica; rari: insufficienza epatica, colangite, steatosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea; comuni: rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilita', sudori notturni; molto rari: necrolisiepidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema mulltiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa. Molto comuni: mialgia, artralgia; comuni: mal dischiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari; raro: miosite. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comuni: febbre, brividi, dolore, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione, irritabilita'; comuni: dolore toracico, malattiasimil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete. Esami diagnostici. Comune: perdita di peso. Traumatismo e avvelenamento. Raro: sovradosaggio di sostanza. >>Valori di laboratorio. Aumenti dei livelli di ALT hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento. L'emolisi e' la tossicita' dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a >Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV. Per tossicita' ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia frequenti nei pazienti con HIV-HCV, correggere il dosaggio e somministrare fattori di crescita; rara: interruzione prematura del trattamento. Riduzione dell'ANC al di sotto delle 500 cellule/mm^3 e riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm^3 osservate in pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e interapia di combinazione.GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO>>Dati preclinici. Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida e' stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell'uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L'incidenza e la gravita' degli effetti teratogeni aumentavano con l'aumentare della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta. >>Pazienti di sesso femminile. Il prodotto non deve essere impiegato da donne che siano gravide. Bisogna usare un'estrema attenzione per evitare la gravidanza. La terapia non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Qualsiasi metodo di controllo delle nascite puo' fallire. Pertanto, e' estremamente importante che donne in eta' fertile ed iloro partner usino contemporaneamente 2 forme di contraccezione efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo che il trattamento e' stato concluso; durante questo periodo di tempo deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese. Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 4 mesi dalla sospensione del trattamento, essa deve essere avvisata del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto. >>Pazienti di sesso maschile e loro partner femminili. Bisogna usare un'estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula all'interno della cellula e viene eliminata dall'organismo molto lentamente. In studi eseguiti nell'animale, la ribavirina ha provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non e' noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. Ai pazientidi sesso maschile e alle loro partner femminili in eta' fertile, pertanto, si deve consigliare di usare contemporaneamente 2 forme di contraccezione efficace durante il trattamento con Copegus e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano incinte devono essere istruiti ad usare un preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla partner. Allattamento Non e' noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa della possibilita' di reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento.