Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e con la zidovudina, da sole od in associazione. Per molte di esse non e' chiaro se siano correlate alla lamivudina, alla zidovudina, o all'ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della malattia di base. Non vi sono prove di tossicita' additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti. Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata allaridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo perifericoe facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofiamammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione e' stata associata ad anormalita' metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulinoresistenza, iperglicemia e iperlattatemia. In pazienti affetti da HIVcon deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapiaantiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). >>Lamivudina. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune (>=1/1000 a =1/100 a =1/10.000 a >Zidovudina. Ilprofilo delle reazioni avverse appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti. Le reazioni avverse piu' gravi includono anemia (che puo' richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono piu' frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di compromissione midollare antecedente al trattamento) e particolarmentein pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm^3 . L'incidenza della neutropenia e' altresi' aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, anemia o bassi livelli di vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, neutropenia e leucopenia. Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare). Raro: aplasia eritrocitaria pura. Molto raro: anemia aplastica. Disturbi delmetabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia. Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune (>=1/10): cefalea. Comune:capogiro. Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni. Patologie cardiache. Raro: cardiomiopatia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Raro: tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea. Comune: vomito, dolori addominali e diarrea. Non comune: flatulenza. Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina. Raro: affezioni epatiche quali grave epatomegalia con steatosi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: rash e prurito. Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia. Non comune: miopatia. Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: malessere. Non comune: febbre, algie diffuse e astenia. Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale. I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicanoche l'incidenza di nausea e di altri effetti indesiderati di frequente osservazione si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon e' stata stabilita la sicurezza della lamivudina nella gravidanzaumana. Non sono disponibili dati per il trattamento con un'associazione di lamivudina e zidovudina nell'uomo o negli animali. Si e' dimostrato che l'uso della zidovudina da sola nelle donne in gravidanza, e ilsuccessivo trattamento dei neonati, riducono la frequenza della trasmissione materno-fetale dell'HIV. Tuttavia, non sono disponibili dati di questo tipo per la lamivudina. Nell'uomo, in accordo con la trasmissione passiva della lamivudina attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nel bambino alla nascita erano simili a quelle della madre ed a quelle sieriche nel cordone ombelicale al parto.La zidovudina e' stata misurata nel plasma e ha dato risultati similia quelli osservati per la lamivudina. Poiche' i principi attivi del prodotto possono inibire la replicazione del DNA cellulare, l'utilizzo,in special modo durante il primo trimestre di gravidanza, presenta unrischio potenziale per il feto. Pertanto, la somministrazione durantela gravidanza deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i possibili rischi. Nell'uomo la zidovudina non ha mostrato effetti sulla conta degli spermatozoi, sulla loro morfologia o motilita'. Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Si raccomanda pertanto alle madri che assumono il farmaco di non allattare al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Zidovudina e' controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 10^9/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Nucleo: cellulosa microcristallina (E460), sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa (E464), titanio biossido (E171), macrogol 400, polisorbato 80.

In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e precauzioni relative sia alla lamivudina sia alla zidovudina. Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative al prodotto in associazione. Neicasi in cui viene richiesto un aggiustamento della posologia, si raccomanda che vengano somministrate preparazioni medicinali separate di lamivudina e zidovudina. L'uso concomitante di stavudina con zidovudinadeve essere evitato. I pazienti che ricevono questo farmaco o altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. L'attuale terapia antiretrovirale non si e' dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione con il sangue. Ci si puo' attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi piu' alti di zidovudina (1200-1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIVsintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito. Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, puo' essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare. Poiche' non e' possibile un aggiustamento della posologia del medicinale, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Raramente si sono verificati casi di pancreatite. Tuttavia non e' chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento antiretrovirale o dalla malattia da HIV in corso. Interrompere immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite. E' stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravia carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'altamortalita' e puo' essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. E' stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Interrompere la terapia incaso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Usare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite odaltri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. E' stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori.Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non e' noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomirelativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne ingravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. La terapia antiretrovirale combinata e' stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo e' incompleta. In pazienti affettida HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), puo' insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). In caso di terapia antivirale concomitante contro l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. Se il farmaco viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalita' epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV per 4 mesi, dal momento che la sospensione della lamivudina puo' condurre ad una riacutizzazione dell'epatite. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. L'usoconcomitante di ribavirina con zidovudina non e' raccomandato a causadell'aumentato rischio di anemia. Sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzatoe/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).