Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio dei livelli ematici di everolimus. Adulti: E' raccomandato un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno sia nei pazienti sottoposti a trapiantodi rene che di cuore, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. La dose giornaliera di Certican deve essere sempre somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, sempre con o senza cibo e allo stesso momento della somministrazione della ciclosporina in microemulsione. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere unaggiustamento della dose in relazione ai livelli ematici, alla tollerabilita', alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni. Uso in bambini e adolescenti: c'e' insufficiente esperienza per raccomandare l'usonei bambini e negli adolescenti. Informazioni limitate sono disponibili sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene. Pazienti anziani (>= 65 anni): l'esperienza clinica in pazienti con eta' >65 annie' limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di >=65-70 anni di eta'. Pazienti con insufficienza renale: non sono richieste modifiche del dosaggio. Pazienti con insufficienza epatica: i livelli ematici pre-dose di everolimus devono essere attentamente monitorati in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalita' epatica (Child Pugh Class A o B), la dose deve essere dimezzata, se si verificano due delle seguenti condizioni: bilirubina >34 mcmol/l (>2 mg/dl), albumina 1,3 (prolungamento del tempo di protrombina >4sec.). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco. Everolimus non e' stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave. Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico dei livelli ematici di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si e' riscontrato che i pazienti che raggiungono livelli ematici pre-dose di everolimus >=3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con livelli ematici pre-dose di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto renale che in quello cardiaco. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato e' di 8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non e' stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano sul metodo cromatografico. E' particolarmente importante monitorare i livelli ematici di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente il dosaggio. Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse. In condizioni ottimali, l'aggiustamento del dosaggio di Certican deve essere basato sui livelli pre-dose ottenuti >4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. La ciclosporina interagisce con everolimus; di conseguenza, i livelli di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero livelli ematici pre-dose CONSERVAZIONEConservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.AVVERTENZENegli studi clinici, e' stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab e corticosteroidi. L'associazionedi Certican con altri farmaci immunosoppressori non e' stata ampiamente studiata. L'uso in pazienti ad elevato rischio immunologico non e' stato adeguatamente studiato. La farmacocinetica di everolimus non e' stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di everolimus, nei pazienti con funzionalita' epatica compromessa. Non e' raccomandata la somministrazione contemporanea di Certican con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es. rifampicina, rifabutina), a meno che il beneficio non superi il rischio. Si raccomanda di controllare i livelli ematici pre-dose di everolimus, quando in concomitanza a Certican, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci. I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle. Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensita' del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l'esposizione airaggi UV, alla luce solare e utilizzare una protezione solare appropriata. I pazienti in trattamento con medicinali immusoppressori, Certican compreso, hanno un rischio maggiore di sviluppare infezioni, soprattutto da agenti patogeni opportunistici. Sono state segnalate infezioni fatali e sepsi in pazienti trattati con Certican. Negli studi clinici con Certican e' stata somministrata ai pazienti la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) per i primi 12 mesi dopo il trapianto. E' stata raccomandata la profilassi per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di CMV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Certican con ciclosporina in microemulsione e' stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi,che puo' richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l'iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportunemodifiche al loro regime alimentare. Nei pazienti con iperlipidemia gia' nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allostesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionerenale in tutti i pazienti. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali notiper avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente al medicinale. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.Vaccinazione : gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso possono essere meno efficaci.L'uso di vaccini vivi deve essere evitato. Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettivama che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Certican sono stati segnalati casi di ILD che si sono risolti con l'interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi.INTERAZIONIEverolimus e' ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substratoper la glicoproteina- P, pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non e' raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si e' dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, aumentando potenzialmente le concentrazioni dimedicinali eliminati tramite questi sistemi enzimatici. Occorre pertanto prestare cautela alla somministrazione contemporanea di everolimuscon substrati di 3A4- e 2D6 a stretto indice terapeutico. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/PgP): la biodisponibilita' di everolimus e' stata significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante di ciclosporina. In uno studio a dose singola in soggetti sani, la ciclosporina in microemulsione (Neoral) ha aumentato la AUC di everolimus del 168% (range da 46% a 365%) e la Cmax dell'82% (range da 25% a 158%) rispetto alla somministrazione del solo everolimus. La modifica del dosaggio di ciclosporina potrebbe rendere necessario un aggiustamento del dosaggio di everolimus. Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Rifampicina (induttore del CYP3A4): il pre-trattamento di soggetti sani con dosiripetute di rifampicina, seguito da una dose singola di Certican, ha aumentato la clearance di everolimus di circa 3 volte, e ha ridotto laCmax del 58% e l'AUC del 63%. L'associazione con rifampicina non e' raccomandata. Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): La somministrazione in soggetti sani di Certican, indose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattivita' biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Altre possibili interazioni: gli inibitori moderati del CYP3A4 e della PgP possono aumentare i livelli ematici di everolimus (ad es. sostanze antimicotiche: fluconazolo, antibiotici macrolidi: eritromicina; calcio-antagonisti: verapamil, nicardipina, diltiazem; inibitori della proteasi: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di everolimus riducendone i livelli ematici (ad es.Iperico, anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; farmaci anti HIV : efavirenz, nevirapina). Il pompelmo e il succo di pompelmo influiscono sull'attivita' del citocromo P450 e della PgP e devono pertanto essere evitati. Vaccinazione: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato.EFFETTI INDESIDERATILa frequenza delle reazioni avverse al farmaco sotto riportata e' stata osservata nell'ambito di tre studi clinici e deriva dai dati combinati di 1199 pazienti. I 3 studi clinici erano tutti multicentrici, controllati, randomizzati, in doppio cieco: due trials sono stati condotti in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo ed il terzo su pazienti sottoposti a trapianto di cuore de novo , dove Certican e' stato somministrato alle dosi di 1,5 mg o 3,0 mg/die per almeno 12 mesi, in associazione a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Inoltre e' stata inserita la frequenza delle reazioni avverse osservata in due studi in aperto. Questi studi hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Certican alle dosi giornaliere di 1,5 mg e 3 mg in associazione ad una ridotta esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto di rene de novo. Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti: Molto comune >= 1/10 Comune >= 1/100 e < 1/10 Non comune >= 1/1.000 e < 1/100 Raro >= 1/10.000 e < 1/1.000 Molto raro GRAVIDANZA E ALLATTAMENTONon vi sono dati adeguati riguardanti l'uso in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicita' riproduttiva, inclusa tossicita' fetale ed embriotossicita'. Il rischiopotenziale per gli esseri umani non e' noto. Certican non deve esseresomministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donnein eta' fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Non e' noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare al seno.