>>Reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina incombinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza piu' elevata rispetto alla capecitabina in ionoterapia. Molto comuni, reazioniavverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazione di ipersensibilita', ischemia cardiaca/infarto; comuni, reazioni avverse di grado 3 e di grado 4: neutropenia febbrile. >>Reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza piu' elevata rispetto alla capecitabina in ionoterapia. Comuni: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto. >>Reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione del farmaco. Patologie gastrointestinali: diarrea ritardata. La diarrea (che compare dopo piu' di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicita' dose-limitante del farmaco. Sono stati riportati casi poco frequenti di colite pseudo-membranosa, uno dei quali e' stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile); nausea e vomito; disidratazione. Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito. Altre patologie gastrointestinali: stipsi dovuta al farmaco e/o loperamide e' stata osservata: in monoterapia in meno del 10% dei pazienti, in terapia di combinazione nel 3,4% dei pazienti. Sono stati riportati rari casi di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, incluse tiflite, colite ischemica ed ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite. Rari casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan. Patologie del sistema emolinfopoietico: la neutropenia e' un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir e' stato di 8 giorni sia perl'uso in monoterapia che per l'uso in terapia di combinazione. In monoterapia. E' stata riportata febbre con neutropenia grave. Si sono verificati episodi infettivi risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti, con esito fatale in due casi. E' stata riportata anemia. E' stata osservata trombocitopenia. Quasi tutti i pazientihanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno. Terapia di combinazione: e' stata osservata neutropenia ed e' risultata grave nel 9,8% dei pazienti. Il recupero totale e' stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni. E' stata riportata febbre con neutropenia grave. Si sonoverificati episodi infettivi e sono risultati associati a neutropeniagrave nel 2,1% dei pazienti circa, con esito fatale in un caso. E' stata riportata anemia. E' stata osservata trombocitopenia. Non e' stataosservata trombocitopenia grave. Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine e' stato riportato durante l'esperienza post-commercializzazione. Infezioni e infestazioni: casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio- circolatoria sonostati osservati in pazienti che hanno avuto sepsi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Sindrome colinergica acuta: i sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina. L'astenia e'stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. Febbre senzainfezione e senza concomitanza di neutropenia grave si e' verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. Lievi reazioni nella sede di infusione sono state segnalate anche se non comunemente. Patologie cardiache: durante o dopo l'infusione sono stati riferiti casi rari di ipertensione. Patologie respiratorie: la malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non e' comune durante il trattamento con irinotecan. Sono stati segnalati effetti precocicome dispnea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: l'alopecia e' stata molto comune e reversibile. Lievi reazioni cutanee sono state riferite sebbene non comuni. Disturbi del sistema immunitario: sono state segnalate lievi reazioni allergiche non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi. Patologie del sistema muscoloscheletrico: sono stati segnalati effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesie. Esami diagnostici In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori siericidelle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasiepatiche in progressione. Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti. Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumentotransitorio di grado 3 e' stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non e' stato osservato. Sono statisegnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi. Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito. Patologie del sistema nervoso: dopo la commercializzazione, sono stati riferiti casi molto rari di disturbi transitori della parola associati alla somministrazione in infusionedel farmaco.

Trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto: in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata; come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo. In combinazione con cetuximab e' indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l' epidermal growth factor (EGFR), KRAS wild-type, che non sono stati trattatiprecedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan. In combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab e' indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto. In combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, e' indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.

Malattia infiammatoria cronica dell'intestino e/o occlusione intestinale. Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilita' all'irinotecan idrocloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti del farmaco. Gravidanza e durante l'allattamento. Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalita'. Grave insufficienza midollare."Performance status WHO" > 2. Uso concomitante con l'Erba di San Giovanni.

Sorbitolo, acido lattico, sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3,5), acido cloridrico (per aggiustare il pH) impiegato solo per il prodotto confezionato nei flaconcini in polipropilene, acqua per preparazioni iniettabili.

L'uso deve essere riservato a unita' specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso di chemioterapieantineoplastiche. Data la natura e l'incidenza di eventi avversi, prescrvere nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio: in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un "Performance Status" WHO=2; in quei rari casi per i quali e' prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessita' di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all'assunzione di grandi quantita' di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale. Quando e' usato in monoterapia, di norma e' somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale puo' essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo piu' frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata: i pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che puo' insorgere piu' di 24 ore dopo la somministrazione e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea puo' minacciare la sopravvivenza. Appena comparela prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verra' prescritto dal reparto nel quale e' stato somministrato il farmaco. Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti,in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato il farmaco della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato e' costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l'ultima evacuazione difeci liquide e non dovra' essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per piu' di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, ne' per meno di 12 ore.Quando la diarrea e' associata a neutropenia grave, aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l'ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi: diarrea associata a febbre; diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa); diarrea persistente dopo 48 ore dall'inizio della terapia con altedosi di loperamide. Non somministrare la loperamide come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda unariduzione di dosaggio nei cicli successivi. Ematologia. Effettuare uncontrollo settimanale completo dell'emocromo durante il trattamento. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e delsignificato della febbre. La neutropenia febbrile deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive. Nei pazienti con diarrea grave e' aumentato il rischio di infezioni e di tossicita' ematologica. Nei pazienti con diarrea grave dovra' essere effettuato un controllo completo dell'emocromo. Danno epatico Gli esami di funzionalita' epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Un monitoraggio settimanale dell'esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan e conseguente incremento del rischio di ematotossicita' in questa popolazione. Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN. Nausea e vomito: si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ognitrattamento con il farmaco. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devonoessere ricoverati in ospedale al piu' presto possibile per il trattamento. Se compare una sindrome colinergica acuta, somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenticontroindicazioni cliniche. Usare con cautela nei pazienti con asma. Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l'uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive del farmaco. Disturbi respiratori: la malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non e' comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale puo' essere fatale. Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l'uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devonoessere strettamente monitorati sui sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan. Anziani: a causa della maggiore frequenzadi diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalita' epatica, la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Pazienti con occlusione intestinale: i pazienti non devono essere trattati con il farmaco fino a risoluzione dell'occlusione intestinale. Pazienti con funzionalita' renale ridotta: non sono stati condottistudi specifici in questa popolazione. Altri: il medicinale e' inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiche' contiene sorbitolo. Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. Deve essere usato un metodo anticoncezionale sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia. La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore o induttore del CYP3A4 puo' alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata.