Di norma, gli effetti indesiderati piu' frequentemente riportati (>=1/100 - =1/10); comune (>=1/100, =1/1.000, =1/10.000, 2 G/l); non comune: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l); raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismoantiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 G/l), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi. Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici puo' essere associato ad un rischio piu' elevato di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche lievi; molto raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: incrementodei valori di CPK; non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: incremento dei valori di LDH; non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia, cefalea, capogiri; molto raro: neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comune: modesto aumento della pressione arteriosa; raro: aumento grave della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale che puo' essere fatale. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale; non comune: disturbi del gusto; molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento degli indici di funzionalita' epatica (transaminasi [specialmente ALT], meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina); raro: epatite, ittero/colestasi; molto raro: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare),prurito, pelle secca; non comune: orticaria; molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: tenosinovite; non comune: rottura del tendine. Patologie renali e urinarie. Non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi edella motilita' progressiva rapida. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Comune: anoressia, perdita dipeso (generalmente non significativa), astenia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTOIl metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. E' controindicato in gravidanza. Le donne in eta' fertile devono fare usodi un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento o fino a 11 giorni dopo il trattamento. La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvedera' a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e lapaziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione. E' possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta piu' oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dallaleflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) divenute inavvertitamente gravide durante il trattamento con leflunomide, assunto per non piu' di tre settimane dopo il concepimento e che attuarono la procedura di eliminazione del farmaco, non sono state osservate differenze significative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggiori (5,4%) rispetto a entrambi i gruppi di confronto (4,2% nel gruppo con la malattia [n=108] e 4,2% nelle volontarie sane [n=78]).In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al finedi assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa: i livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione puo' diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno e' prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Procedura di washout. Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, e' richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmentefertili devono essere informate che e' richiesto un periodo di attesadi 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potra' raccomandare l'adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantitadurante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo inpolvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione.Allattamento: studi condotti nell'animale indicano che la leflunomideo i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattanonon devono pertanto assumere leflunomide.

La leflunomide e' indicata nel trattamento di pazienti adulti affettida: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado dimodificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug), artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washoutpuo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.

Ipersensibilita' al principio attivo (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con insufficienza epatica. Pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS). Pazienti con funzionalita' midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall'artrite reumatoide o dall'artrite psoriasica. Pazienti con infezioni gravi. Pazienti con insufficienza renale da moderata agrave, perche' in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche. Pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica. Donne in gravidanza o donne in eta' feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante iltrattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza e' controindicata sino a che le concentrazioniplasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l. Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza. Donne che allattano.

Nucleo delle compresse: amido di mais, povidone (E1201), crospovidone(E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento: talco (E553), idrossipropilmetilcellulosa (E464), titanio biossido (E171), macrogol 8000, ossido ferrico giallo (E172).

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici non e' consigliabile. Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi, anche se il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita laprocedura di washout. Tale procedura puo' essere ripetuta se clinicamente necessario. Reazioni epatiche: rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose da 20a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) >2volte il limite superiore al normale persiste o se l'aumento e' >3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide,fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Astenersi dall'assunzione di bevande alcoliche. Poiche' il metabolita attivo della leflunomide presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezionebiliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Controindicato in pazienti con ipoproteinemia oinsufficienza epatica gravi. Unitamente ai livelli di ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalita' del midollo osseoo che sono a rischio di soppressione dell'attivita' del midollo osseoil rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi sospendere il medicinale e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e iniziare una procedura di washout del farmaco. L'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche, l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori (ad eccezionedel metotrexato) non e' stato ancora studiato. Non si conosce il rischio associato ad una terapia di associazione. Poiche' tale terapia puo' causare tossicita' additiva o anche sinergica, l'associazione con unaltro DMARD non e' consigliabile. Si deve usare precauzione quando leflunomide e' somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzatida CYP2C9. Passaggio ad altre terapie: poiche' la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD senza praticare la procedura di washout puo' aumentare la possibilita' di rischi addittivianche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione. Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici puo'portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l'inizio diun trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato il rischio/beneficio e monitorare la fase iniziale dopo il passaggio ad unaltro trattamento. In caso di stomatite ulcerativa, sospendere la somministrazione di leflunomide. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens- Johnson o di necrolisi epidermica tossica nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, devono essere sospesi il farmaco ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo e' essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomidee' controindicata in tali casi. Infezioni: e' noto che i medicinali immunosoppressivi possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni. Possono manifestarsi infezioni piu' gravi in natura e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, puo' rendersi necessaria l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'attuazione diuna procedura di eliminazione accelerata del prodotto. Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) inpazienti che assumono leflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori. I pazienti che manifestano reattivita' alla tubercolina devono essere attentamente monitorati a causa del rischio di una riattivazione della tubercolosi. Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (potenzialmente fatale). I sintomi polmonari possono essere una ragione per interompere la terapia e per ulteriori indagini. La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio dellaterapia con leflunomide e quindi periodicamente. Procreazione: i pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibile tossicita' fetale maschio-mediata. Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile. Per ridurre alminimo qualsiasi possibilita' di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l'assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica diA771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicita' fetale e' molto basso. Procedura di washout: si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo e' solitamente di 11 giorni. La durata puo' subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio. Contiene lattosio.