Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate daglistudi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 7 studi clinici di fase III (n=2424 donne) e considerati come correlati almeno possibilmente con Angeliq (estradiolo 1 mg / drospirenone 0.5, 1,2, o 3 mg). I piu' comuni effetti indesiderati riportati sono dolore al seno (>10%) e durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e spotting (>10%). I sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono durante il trattamento continuo. La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con la durata del trattamento. Classificazione sistemica organica: Comuni: depressione, labilita' emozionale, nervosismo, mal di testa, dolore addominale, nausea, addome ingrossato, neoplasia benigna del seno, ingrossamento del seno, ingrossamento dei fibroidi uterini, neoplasia benigna del cervice uterina, disturbi mestruali, perdite vaginali, astenia, edema localizzato. Non comuni: aumento o diminuzione di peso, anoressia, aumento dell’appetito, iperlipemia, disturbi del sonno, ansietà, diminuzione della libido, parestesia, diminuzione della capacitàdi concentrazione, capogiro, disturbi degli occhi, disturbi della vista, palpitazioni, embolismo, trombosi venosa, ipertensione, emicrania,tromboflebite, vene varicose, dispnea, disturbi gastrointestinali, diarrea, costipazione, vomito, secchezza delle fauci, flatulenza, disturbi del gusto, test funzionalita' epatica anormali, disturbi della pelle, acne, alopecia, prurito, rash, irsutismo, disturbi della cute, dolore alle estremita', dolore alla schiena, atralgia, crampi muscolari, disturbi del tratto urinario, infezioni del tratto urinario, carcinoma mammario, iperplasia endometriale, neoplasia uterina benigna, fibrocisti al seno, disturbi uterini, disturbi ovarici, disturbi della cervice, dolore pelvico, disturbi vulvovaginali, candida vaginale, vaginite, secchezza vaginale, edema generalizzato, edema localizzato, dolore toracico, malessere, aumento della sudorazione. Rari: anemia, vertigine, tinnito, colelitiasi, mialgia, salfingite, galattorea, brividi. Si e' utilizzato il termine MedDRA piu' appropriato per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e condizioni collegate. Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni: I seguenti effetti indesiderati,classificati dallo sperimentatore come correlati almeno possibilmenteal trattamento con Angeliq, sono stati registrati in due studi clinici in donne ipertese. Disturbi del metabolismo e nutrizione: iperkalemia. Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, flutter atriali, intervallo QT prolungato, cardiomegalia. Esami diagnostici: aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite emorragica. Il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l'aumentare della durata del trattamento in pazienti che utilizzano, o hanno utilizzato di recente, una terapia ormonale sostitutiva.Nelle terapie ormonali sostitutive a base di soli estrogeni, le stimedel rischio relativo (RR) ottenute da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (in cui >80% delle TOS erano a base di soli estrogeni) e dello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili, rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21-1,49) e 1,30 (95% IC 1,21-1,40). Per la TOS a base di associazioni estro-progestiniche, diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivo di carcinoma mammario piu' elevato rispetto a TOS a base di soli estrogeni.Il MWS indica che, rispetto alle pazienti che non ne hanno mai fatto uso, l'impiego di vari tipi di TOS a base di associazioni estro-progestiniche e' stato associato ad un maggiore rischio di carcinoma mammario (RR = 2,00; 95%IC: 1,88-2,12) rispetto all'uso di soli estrogeni (RR= 1,30; 95%IC: 1,21-1,40) o del tibolone (RR = 1,45; 95%IC: 1,25-1,68). Lo studio WHI ha evidenziato un rischio stimato in 1,24 (95% IC 1,01-1,54) dopo 5,6 anni di TOS estro-progestinica combinata (CEE+MPA) rispetto al placebo in tutte le pazienti. I rischi assoluti calcolati negli studi MWS e WHI vengono illustrati di seguito: Con riferimento all'incidenza media nota di carcinoma mammario nei paesi sviluppati, il MWS ha stimato che: Per le donne che non fanno uso di TOS si prevede che in circa 32 su 1000 soggetti verra' diagnosticato un carcinoma mammario tra i 50 e i 64 anni. Su 1000 pazienti che attualmente fanno uso ohanno recentemente fatto uso di una terapia ormonale sostitutiva, nello stesso periodo, il numero di casi in aggiuntivi sara': Per pazientiin terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni. Tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo. Tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo. Per pazienti in terapia ormonale sostitutiva con associazione estro-progestinica combinata. Tra 5 e 7 (migliorstima = 6) per 5 anni di utilizzo. Tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo. Secondo le stime del WHI, dopo 5, 6 anni di follow-up di pazienti di eta' compresa tra i 50 e i 79 anni, 8 ulterioricasi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti a TOS a base di associazioni estro-progestiniche combinate (CEE+MPA) per 10.000 donne/anno. In base ai calcoli WHI sui dati emersi dallo studio si stima che: per 1000 donne del gruppo placebo saranno diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo in 5 anni. Per 1000 donne che sono state sottoposte a TOS con associazione estro-progestinica combinata (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sara' tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo. Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva non dipende dall'eta' d'inizio della terapia stessa (tra i 45 e i 65 anni). Carcinoma dell'endometrio. Nelle donne non isterectomizzate il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma dell'endometrio aumenta con l'aumentare della durata della terapia con estrogeni non bilanciati. Secondo i dati degli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio dicarcinoma dell'endometrio e', per le donne che non fanno uso di TOS, di circa 5 donne su 1000 tra i 50 e i 65 anni di eta'. In base alla durata del trattamento e al dosaggio di estrogeni, l'aumento del rischiodi carcinoma dell'endometrio in pazienti che assumono TOS a base di estrogeni non contrastati e' da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. L'aggiunta di un progestinico ad una terapia a base di soli estrogeni riduce in misura notevole questo aumento di rischio.

Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit di estrogeni indonne in postmenopausa da oltre 1 anno. Prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi. L'esperienza nel trattamento di donne d'eta' superiore a 65 anni e' limitata.

Sanguinamento genitale non diagnosticato. Carcinoma mammario noto, pregresso o sospetto.Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti(es. carcinoma dell'endometrio). Iperplasia endometriale non trattata. Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso idiopatico (trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico). Epatopatia acuta o storia di malattia epatica fino a quando i valori dei test di funzionalita' epatica non siano ritornati a valori normali. Porfiria. Insufficienza renale grave o acuta. Ipersensibilita' nota verso i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualita' della vita. Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva,e' necessario raccogliere l'anamnesi completa della paziente e quellafamiliare. L'esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presente la storia medica della paziente, e le controindicazioni e le avvertenze d'uso del prodotto. Gli esami, compresa la mammografia, devono essere eseguiti in accordo con le procedure di screening convenzionali, adattate alle esigenze cliniche dei singoli soggetti. La paziente deve essere strettamente controllata se si verifica qualcuna delle sotto elencate condizioni oppure se queste si sono verificate in passato e/o si sono aggravate durante unagravidanza o una precedente terapia ormonale. Leiomioma o endometriosi. Disturbi tromboembolici pregressi o in atto. Fattori di rischio pertumori estrogeno-dipendenti, es. predisposizione ereditaria di 1 grado per carcinoma mammario. Ipertensione. Epatopatie. Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare. Colelitiasi. Emicrania o cefalea (di grado severo). Lupus eritematoso sistemico. Storia di iperplasia endometriale. Epilessia. Asma. Otosclerosi. La terapia deve essere interrotta qualora si verifichino controindicazioni e nelle seguenti situazioni: Ittero o deterioramento della funzionalita' epatica. Aumento significativo della pressione arteriosa. Insorgenza di cefalea di tipo emicranico. Gravidanza. Iperplasia endometriale. Emorragia da rottura e piccole perdite intermestruali (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo la interruzione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere ricercate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell'endometrio. In tutte le terapie ormonali sostitutive l'eccesso di rischio si manifesta entro pochi anni del trattamento ed aumenta con la duratadell'assunzione, ma ritorna a valori basali entro pochi anni (al massimo cinque) dalla interruzione del trattamento. La terapia ormonale sostitutiva e' associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ovvero una trombosi venosa profonda o un'embolia polmonare. I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso includono una storia personale o familiare di TEV, l'obesita' grave (IMC > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non c'e' consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e ortopedica degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna. Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con la terapia combinata continua di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Un grande studio clinico randomizzato (Studio WHI) ha evidenziato come risultato secondario, un aumentato rischio di ischemia cerebrale in donne sane durante trattamento combinato e continuo di estrogeni coniugati combinati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Non e' noto se l'aumento di rischio possa riguardare anche gli altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva. Carcinoma ovarico. In alcuni studi epidemiologici, il trattamento prolungato (almeno 5-10 anni) di donne isterectomizzate con prodotti per la terapia ormonale sostitutiva contenenti solo estrogeni e' stato associato ad un aumentato rischiodi carcinoma ovarico. Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate. Sono stati riportati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi nel plasma con conseguente pancreatite. Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante l'ormone tiroideo(TBG) con conseguente aumento dell'ormone tiroideo totale circolante.È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) con conseguente aumento, rispettivamente dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamenti attivi rimangono inalterate, mentre possono subire un aumento altre proteine plasmatiche (substrato diangiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina). Non esistono prove certe circa un miglioramento della funzione cognitiva. Lostudio WHI ha fornito alcune evidenze dell'aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia combinata e continua dopo i 65 anni. Non e' noto se questi risultati siano applicabili anche a donne piu' giovani in postmenopausa o ad altri prodotti per la terapia ormonale sostitutiva. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli sierici di potassio. Si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento in pazienti con insufficienza renale e valori basali di potassio sierico prima del trattamento nel limite superiore del range dinormalita' e particolarmente durante l'uso concomitante di medicinalirisparmiatori di potassio. Le donne con un'elevata pressione sanguigna possono presentare una diminuzione della pressione dovuta all'attivita' antagonista dell'aldosterone del drospirenone. Angeliq non deve essere usato per trattare l'ipertensione. Occasionalmente puo' verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.